基于靈敏度和特異度任意賦權(quán)的加權(quán)比數(shù)積*

南方醫(yī)科大學(xué)生物統(tǒng)計學(xué)系（510515） 李丹玲 段重陽 鄧居敏 陳平雁

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基于靈敏度和特異度任意賦權(quán)的加權(quán)比數(shù)積*

南方醫(yī)科大學(xué)生物統(tǒng)計學(xué)系（510515） 李丹玲 段重陽 鄧居敏 陳平雁△

【關(guān)鍵詞】加權(quán)比數(shù)積 權(quán)重 靈敏度 特異度

*國家自然科學(xué)基金項目（81273191，81402759）；全國統(tǒng)計科學(xué)研究計劃項目（2013LY059）；廣東省醫(yī)學(xué)科研基金（B2013222）資助；廣東省自然科學(xué)基金（2015A030310279）

自Yerushalmy（1947）［1］提出靈敏度（sensitivity，SEN）和特異度（specificity，SPE）以來，它們一直是評價診斷試驗最基本和最重要的兩項指標(biāo)。然而在不同診斷方法進(jìn)行比較時，一者的靈敏度較高而另一者的特異度較高時，難以對其做出綜合評價。于是結(jié)合靈敏度和特異度的綜合評價指標(biāo)由此產(chǎn)生，如Youden指數(shù)［2-3］、標(biāo)準(zhǔn)化診斷符合率［4］、比數(shù)積［5-8］。然而，當(dāng)靈敏度和特異度的重要性不同時，此類綜合評價指標(biāo)不能反映診斷的真實價值［6］。為此，我們之前的研究已經(jīng)建立了基于靈敏度與特異度任意賦權(quán)的加權(quán)Youden指數(shù)［9］以及廣義加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)化診斷符合率［10］。比數(shù)積方法先后由陳平雁［5］和Glas［8］獨立提出，目前在診斷試驗評價領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用，但其加權(quán)方法尚未產(chǎn)生。因此，本研究將建立一種新的診斷試驗評價指標(biāo)加權(quán)比數(shù)積。

加權(quán)比數(shù)積的構(gòu)建

診斷試驗的結(jié)果如表1，縱標(biāo)目是以“金標(biāo)準(zhǔn)”（gold standard）或稱參照標(biāo)準(zhǔn)（reference standard）確診的受試個體屬于“患者”（D +）或“非患者”（D-）；橫標(biāo)目為診斷方法所判定的結(jié)果“陽性”（T +）或“陰性”（T-）。

表1　某方法診斷某病種的結(jié)果（例數(shù)）

其中靈敏度與特異度的定義如下：

比數(shù)積的直觀意義很明顯，即比數(shù)積愈大，診斷的準(zhǔn)確性愈高，診斷試驗的效果愈好。

對φ取對數(shù)，易求得lnφ的近似方差，

假設(shè)有兩個相互獨立φ1和φ2，欲檢驗H0：φ1=φ2（兩樣本的比數(shù)積來自同一總體）是否成立。在H0下，根據(jù)中心極限定理，當(dāng)兩樣本量均較大時，無論φ服從何種分布，總有

從而可構(gòu)建檢驗比數(shù)積的統(tǒng)計量Z，

其中

由上面推導(dǎo)可見，比數(shù)積檢驗不受病例組構(gòu)成的限制，克服了Youden指數(shù)的缺陷，且在計算上較標(biāo)化診斷符合率檢驗簡單。但應(yīng)注意，比數(shù)積檢驗要求四格表內(nèi)的數(shù)均不為0。

加權(quán)比數(shù)積φw的構(gòu)造滿足以下三個原則：靈敏度和特異度的權(quán)重（w）之和為1，0≤w≤1；滿足特殊性：當(dāng)靈敏度和特異度等權(quán)時，即w =0.5時，加權(quán)比數(shù)積φw等于比數(shù)積φ；加權(quán)比數(shù)積φw的取值范圍與比數(shù)積φ的取值范圍相同，為［0，+∞］。所構(gòu)造的加權(quán)比數(shù)積為：

加權(quán)比數(shù)積的統(tǒng)計推斷

將φw取對數(shù)：

用Delta法求方差：

從而得lnφw的近似方差：

所構(gòu)造的檢驗統(tǒng)計量為：

樣本量較大時，Z近似服從標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布。

實 例

血漿中的腎上腺素（A試驗）和尿中腎上腺素聯(lián)合去甲腎上腺素（B試驗）可用于診斷嗜鉻細(xì)胞瘤［11］，結(jié)果見表2。A診斷試驗的對象是20例嗜鉻細(xì)胞瘤確診病人以及62例對照，其靈敏度與特異度分別為40%和88.7%，B診斷試驗的對象是15例病人以及53例對照，靈敏度與特異度分別為93.3%和58.5%，為比較A診斷試驗與B診斷試驗的臨床診斷價值，我們在權(quán)重為0.3，0.5，0.8三種情況下分別計算兩者的加權(quán)比數(shù)積與相應(yīng)的檢驗統(tǒng)計量Z，結(jié)果見表2。

表2　診斷嗜鉻細(xì)胞瘤的結(jié)果

當(dāng)靈敏度與特異度賦以相同的權(quán)重（即同等重要），此時的加權(quán)比數(shù)積與比數(shù)積是相等的。A試驗與B試驗的加權(quán)比數(shù)積φw分別為5.233（95%CI 1.591 ～17.217）和19.630（95%CI 2.406-160.160），差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（Z =-1.074，P =0.282）。當(dāng)靈敏度的權(quán)重為0.3（特異度的權(quán)重為0.7），加權(quán)比數(shù)積的值分別為14.032與7.853，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（Z =0.603，P =0.546）。當(dāng)靈敏度的權(quán)重為0.8，這兩個診斷試驗的φw分別為1.192與77.577，B試驗的加權(quán)比數(shù)積顯著高于A試驗（Z =-2.296，P =0.022）。

檢驗統(tǒng)計量Z為權(quán)重w的單調(diào)函數(shù)

筆者通過理論證明得知權(quán)重w對Z的影響如下：

（1）若SEN1≤SEN2，SPE1≥SPE2，則隨著w的增大，Z減?。ó?dāng)且僅當(dāng)SEN1=SEN2，SPE1=SPE2時，Z≡0）；

（2）若SEN1＜SEN2，SPE1＜SPE2，則隨著w的增大，Z先減小后增大，最小值點為

（3）若SEN1≥SEN2，SPE1≤SPE2，則隨著w的增大，Z增大；

（4）若SEN1＞SEN2，SPE1＞SPE2，則隨著w的增大，Z先增大后減小，最大值點w0同上。

我們通過舉例來演示上述四種不同情況下Z如何隨w的變化而變化（見圖1）。其中甲試驗樣本量為124，乙試驗樣本量為154，甲試驗病例占比為0.6，乙試驗病例占比為0.195

結(jié) 論

診斷試驗設(shè)計中的非平衡性始終是各類綜合性指標(biāo)需要考慮的一個重要問題，加權(quán)比數(shù)積亦存在這一問題，見下表3，表4

表3　病例占比不同時對加權(quán)比數(shù)積比較的影響

表3與表4中資料A、B法的靈敏度、特異度與權(quán)重均保持不變，若將A組病例占比由表3中的10%變?yōu)楸?中80%，將B組病例占比由表3中的80%變?yōu)楸?中10%，病例組占比變化后雖然A法，B法的加權(quán)比數(shù)積保持不變，可是比較結(jié)果卻由原來的有顯著性差異（P =0.01）變成無顯著性差異（P =0.07），可見病例組占比對加權(quán)比數(shù)積比較的影響是不容忽視的。本文后續(xù)工作可探討不同權(quán)重、病例占比、病例占比的差值以及靈敏度與特異度大小關(guān)系等參數(shù)情況下的Ⅰ類錯誤以及檢驗效能的進(jìn)行比較，為臨床工作者在實際應(yīng)用中提供依據(jù)。

表4　病例占比不同時對加權(quán)比數(shù)積比較的影響

本文所構(gòu)建的Z檢驗統(tǒng)計量，適用于樣本量較大的時候，若小樣本時或H0成立但檢驗統(tǒng)計量未知時，若仍按照±1.96的界值計算該指標(biāo)相應(yīng)的Ⅰ類錯誤會偏離事先設(shè)定0.05附近，說明此時我們用標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布逼近所構(gòu)造的檢驗統(tǒng)計量不準(zhǔn)，可采用基于靈敏度與特異度的參數(shù)Bootstrap方法調(diào)整該指標(biāo)的界值。

本文所提出兩種診斷方法比較的統(tǒng)計推斷是基于兩個獨立樣本的比較提出的，如何構(gòu)建配對診斷試驗設(shè)計下的加權(quán)比數(shù)積是接下來有待解決的問題之一。

相對于比數(shù)積，加權(quán)比數(shù)積不僅允許靈敏度和特異度任意賦權(quán)，而且更滿足特殊性，當(dāng)靈敏度和特異度等權(quán)時（均為0.5），加權(quán)比數(shù)積等價于比數(shù)積。

圖1　檢驗統(tǒng)計量Z為權(quán)重w的單調(diào)函數(shù)

本研究根據(jù)比數(shù)積指標(biāo)的特性，構(gòu)建了對靈敏度和特異度的賦權(quán)處理，保證了比數(shù)積是加權(quán)比數(shù)積在靈敏度和特異度等權(quán)情況下的一種特例，并推導(dǎo)出相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)誤和兩樣本比較的統(tǒng)計推斷公式，從而建立了一種新的基于靈敏度和特異度任意賦權(quán)的評價診斷試驗的統(tǒng)計方法，即加權(quán)比數(shù)積，為診斷試驗評價的臨床應(yīng)用提供了更為豐富、實用的工具。

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（責(zé)任編輯：鄧 妍）

Weighted Odds Product Based on Weighted Sensitivity and Specificity

Li Danling，Duan Chongyang，Deng Jumin，et al.（Department of Biostatistics，Southern Medical University（510515），Guangzhou）

【Abstract】Objective To develop a weighted odds product（φw）method for evaluating and comparing diagnostic tests based on weighted sensitivity and specificity.Methods Three principles of constructing weighted odds product φware as follows：firstly，the sum of two weights which are attached to the sensitivity and specificity should equal to 1；secondly，φwequals to φ when the sensitivity and specificity have the same weights.finally the range of possible values of φwis within［0，+∞］，which is the same as the odds product φ.Then，the φwis defined by（0≤w≤1） .According to the central-limit theorem，we obtain the standard error of lnφwand propose a statistical inference method to compare two weighted indexes.Furthermore，we also deduce the test statistics Z can be either a monotonously increasing/ decreasing function or non-monotone function of the weight w under different conditions.Results The proposed φwsatisfied the above-mentioned three principles.Conclusion For different weights attached to the sensitivity and specificity，φwcan be used to deal with such kinds of problems as provide a new and practical tool to evaluate diagnostic tests.

【Key words】Weighted odds product；Weights；Sensitivity；Specificity

通信作者：△陳平雁