輕鏈淀粉樣變性累及多器官1例報道并文獻復習

朱耿軍，沈衛章，任立參，金立方，賈姣源，連 成，劉 芳，邸 鑫，王 鵬，徐 文

1.吉林大學第二醫院腫瘤血液科，吉林長春130041；2.首都醫科大學附屬北京地壇醫院病理科

輕鏈淀粉樣變性累及多器官1例報道并文獻復習

朱耿軍1，沈衛章1，任立參1，金立方1，賈姣源1，連 成1，劉 芳1，邸 鑫1，王 鵬2，徐 文1

1.吉林大學第二醫院腫瘤血液科，吉林長春130041；2.首都醫科大學附屬北京地壇醫院病理科

輕鏈淀粉樣變性（light?chain amyloidosis，AL）即原發性系統性淀粉樣變性，是由于漿細胞克隆性增殖引起輕鏈型淀粉樣蛋白前體在不同組織中形成不溶性蛋白纖維沉積，可累及全身多個器官，引起多個器官功能衰竭。該病發病率低，臨床表現復雜多變，誤診率高，常延誤治療時機，預后較差。現報道1例多器官累及AL，并結合文獻復習，探討該病的發病機制、診斷、治療與預后特征，提高對該病診斷及治療的認識，降低誤診率。

淀粉樣變性；肝腫大；硼替佐米

病例 患者，女，53歲，因“自覺腹脹20 d”于2015年4月1日來院就診。患者于入院前20 d自覺腹脹，并進行性加重，伴右上腹痛，與進食及體位無關，無肩背部放射痛，伴有鼻衄，無發熱，無惡心、嘔吐，無反酸、燒心，無嘔血、黑便，行腹部CT檢查示肝臟彌漫性增大。既往：1年前跌倒后行脾破裂手術切除史，術后出現右下肢靜脈血栓。無其他相關病史及家族史。入院查體：脈搏85次／min，血壓125／80 mmHg，神志清，精神可，查體合作。頸部、胸部及腹部可見多發蜘蛛痣，全身皮膚黏膜無出血點，淺表淋巴結無腫大。肺聽診未見明顯異常，心率85次／min，各瓣膜聽診區無病理性雜音。胸骨無壓痛。腹部膨隆，上腹部壓痛，肝臟劍突下約20 cm，右側鎖骨中線達盆腔，質硬，無叩擊痛，移動性濁音陰性。雙側腳踝部輕度凹陷性水腫。實驗室檢查：血常規及凝血功能未見明顯異常。肝腎功能：轉氨酶及膽紅素水平正常，白蛋白21.8 g／L，球蛋白45.1 g／L，白球比倒置，堿性磷酸酶1 022 U／L，γ?谷氨酰轉肽酶448.3 U／L（見圖1），尿酸正常，血脂輕度減低，尿素氮12.75 mmol／L，肌酐107.0 μmol／L。腦鈉肽（BNP）342.0 pg／ml。尿蛋白3＋，24 h尿蛋白定量2.83 g。肝炎病毒、HIV抗體均陰性。心電圖未見明顯異常。心臟超聲示：左房飽滿，心功能未見明顯異常。肝臟CT：肝臟體積明顯增大，肝實質密度欠均勻，CT值約為42 HU，肝實質強化不均勻，顯著增大（見圖2）。

患者于2015年4月8日行超聲下肝臟穿刺活檢，行病理檢查，（肝穿刺組織）肝細胞索變性壞死，有炎性細胞浸潤，肝索內肝細胞間有粉染無結構物質，結合剛果紅染色不能除外淀粉樣變性。免疫組化染色結果：CD34（－）、剛果紅染色（弱＋）（見圖3）。進一步送北京地壇醫院病理會診，肝臟肝竇內彌漫性紅染均質的淀粉樣物質沉積，肝細胞萎縮，肝板變薄，匯管區及血管周圍也見類似病變，匯管區周圍輕度炎癥，中央靜脈輕度擴張，結合病史，病變符合系統性淀粉樣變性。同時加做脾臟病理剛果紅染色為陽性，證實為淀粉樣變性導致外傷后脾破裂。骨髓：漿細胞占6%，其中幼稚漿細胞占0.5%。免疫球蛋白及輕鏈定量及免疫固定電泳示：血IgG 2 340 mg／dl，血κ 2 040 mg／dl，血λ 721 mg／dl，κ／λ 2.83，尿κ 52.5 mg／dl，尿λ 25 mg／dl，血免疫固定電泳示一條M蛋白帶，與抗IgG和抗κ形成特異性反應沉積帶。尿免疫固定電泳示一條M蛋白帶，與抗γ和抗κ形成特異性反應沉積帶。本周蛋白定性陽性。全身影像學檢查，無骨質破壞。建議進一步行腎穿刺活檢、胃腸鏡及皮下脂肪抽吸活檢，患者拒絕。臨床診斷為輕鏈淀粉樣變性（light?chain amy?loidosis，AL）（肝、脾、腎累及），低蛋白血癥。

圖1 治療中堿性磷酸酶及γ?谷氨酰轉肽酶變化Fig 1 Changes of alkaline phosphatase and gamma glutamic transpeptid ase during the treatment

圖2 肝臟CT A：治療前；B：治療后Fig 2 Liver CT A：before the treatment；B：after the treatment

圖3 肝臟病理染色 A：HE（10×）；B：剛果紅（20×）Fig 3 Liver pathological staining A：HE（10×）；B：Congo red（20×）

患者于2015年4月24日開始接受VTD方案（硼替佐米1.3 mg／m2，第1、4、8、11天皮下注射；沙利度胺50 mg／d，逐漸遞增至150 mg／d；地塞米松10 mg，第1～2天、4～5天、8～9天、11～12天）方案治療，治療后3 d復查肝功能，谷丙轉氨酶由17 U／L升至56 U／L，谷草轉氨酶由32 U／L升至111 U／L，給予保肝及支持對癥治療后降至正常范圍，考慮到患者肝臟耐受情況，化療方案調整為硼替佐米1.3 mg／m2，第1、8、15、22天皮下注射，沙利度胺50 mg／d，逐漸遞增至150 mg／d，地塞米松10 mg，第1～2天、8～9天、11～12天、22～23天，治療過程中，肝功能未見明顯異常。至2015年9月，共完成4個周期的化療，游離輕鏈水平及比例恢復正常，骨髓穿刺單克隆漿細胞消失，肝臟肋下無觸及，影像學恢復正常大小，24 h尿蛋白定量由2.83 g降至1.08 g，血漿白蛋白水平由白蛋白21.8 g／L升至38 g／L，堿性磷酸酶由1 022 U／L降至493 U／L，γ?谷氨酰轉肽酶由448.3 U／L降至115.0 U／L。治療過程中未出現2級以上不良反應，外周神經毒性輕，提示患者對硼替佐米及沙利度胺的耐受性好。療效評價：血液學完全緩解，肝、腎功能改善。

討論 AL發病率低，是系統性淀粉樣變性中最常見的類型，目前尚無大宗流行病學數據報道，梅奧診所根據周邊地區AL的發生率粗略估計美國的發病率為0.89／10萬［1］。英國國家淀粉樣變性中心數據為0.8／10萬［1］。老年人居多，男性的發病率為女性的2倍以上。AL的特征性改變是輕鏈蛋白質錯誤折疊引起的細胞外基質及血管壁淀粉樣纖維不溶物沉積，其發病機制尚未明確，研究［2］發現熱穩定性下降的輕鏈蛋白更易形成淀粉樣纖維，特殊類型的基因突變和重排是產生不穩定性輕鏈的根源。目前研究發現淀粉樣沉積物主要通過以下幾個方面介導細胞及組織損傷：阻斷鄰近細胞的物質能量交換；趨化巨噬細胞導致組織損傷；可溶性AL蛋白可誘導細胞凋亡。

系統性淀粉樣變性分為原發性和繼發性。原發性系統性淀粉樣變性患者中輕鏈型占絕大部分。起病隱襲，老年人多見，累及器官和組織廣泛，臨床癥狀缺乏特異性，主要癥狀有消瘦、水腫、氣促、心慌、腹脹、舌大等。90%以上表現為2個及以上系統受累，消化系統受累率最高，達70%～80%，從口腔到直腸均可累及，以小腸沉積最常見［3］；肝臟受累表現為肝大，堿性磷酸酶及γ?谷氨酰轉氨酶明顯升高，谷丙轉氨酶及谷草轉氨酶可輕度升高［4］；腎臟受累近50%，表現類似腎病綜合征；心臟受累多累及傳導系統，以心房纖顫多見；血液系統受累缺乏特異性，15%可合并凝血時間延長，對于有出血傾向的淀粉樣變性應常規檢查凝血常規；神經系統累及多表現為周圍神經和植物神經損傷。因此對于出現上述情況，原因不明時應考慮淀粉樣變性，通過器官活檢及皮下脂肪抽吸明確診斷。

治療的主要目標是清除惡性漿細胞克隆。經典的治療方案是高劑量馬法蘭預處理聯合自體干細胞移植治療。波士頓大學醫學中心結果顯示［5］，421例經過移植的AL患者中位生存期6.3年，無進展生存期2.6年。但充血心衰、血肌酐水平升高、受累器官數目增多、高齡增加AL移植后早期死亡率［6?7］。因此嚴格的選擇有經驗的移植中心是降低治療相關死亡的基本措施。AL常發生于老年人，伴多系統改變，常合并心肺等基礎疾病，故多數患者屬于不能耐受移植的類型。口服馬法蘭聯合潑尼松血液學反應及器官反應率低，中位生存期僅18個月［8］。MDex血液學反應好，中位生存期可達5.1個月，器官反應率33%，不良事件主要為液體潴留和全血細胞減少［9］。MDex對于心臟累及患者療效差，早期死亡率28%，中位生存期10.5～18個月［10?11］。以沙利度胺為代表的免疫調節劑盡管對AL有效，耐受性差于MM，主要不良事件為液體潴留、疲勞、心肌標志物的升高等，應用受限。

硼替佐米的出現對多發性骨髓瘤是一個里程碑式的改變。應用于AL也取得了令人鼓舞的成績。通過特異性抑制蛋白酶體26S亞基的活性后，能明顯減少核因子κB（NF?κB）的抑制因子（ⅠκB）的降解，ⅠκB與NF?κB結合后能有效抑制NF?κB的活性，抑制與細胞增殖相關基因的表達，減少IL?6等骨髓瘤細胞生長因子的分泌和黏附因子的表達，最終導致腫瘤細胞凋亡。AL對硼替佐米耐受性好，反應迅速，尤其對進展疾病。多中心的回顧性研究［12］顯示，硼替佐米聯合地塞米松治療AL，血液學反應率為71%，中位反應時間為52 d，器官反應率為30%。前瞻性研究［13］對比硼替佐米周方案和1周2次方案，無論中位生存、反應率及反應時間差異均無統計學意義。UK關于環磷酰胺、地塞米松聯合硼替佐米臨床試驗（n＝43，74%累及心臟），血液學反應率為81%，2年生存率為98%［14］。對自體干細胞移植后未獲得完全緩解的患者應用硼替佐米與地塞米松聯合輔助治療，90%以上的患者獲得血液學緩解，完全反應率65%，器官反應率55%［11］。文獻［15］報道，皮下給藥，周圍神經毒性的發生率低于靜脈給藥，兩種給藥方式的療效差異無統計學意義。

該患者肝脾經過病理證實淀粉樣變性，腎臟雖未行穿刺活檢，但經過治療后尿蛋白明顯改善，24 h尿蛋白定量由2.83 g降至1.08 g，也考慮累及，因此至少累及3個系統，臨床少見。患者肝臟嚴重腫大，有破裂的風險，就診時狀態較差，硼替佐米較其他化療藥安全性更高，盡管就診時肝功能無明顯異常，但是儲備能力較差，常規劑量及方法給予硼替佐米（第1天、4天、8天、11天皮下注射）后迅速出現肝酶水平升高，更改為周方案后未出現肝功能損傷，治療4個周期后評價治療效果，血液學及骨髓完全緩解，肝、腎功能改善，療效未受影響。提示對于重要臟器受累嚴重的患者，可給予硼替佐米周方案治療，皮下注射更為適合。

AL是一個臨床少見病，癥狀、體征及實驗室檢查缺少特異性，臨床誤診率高，療效差。傳統標準治療是大劑量馬法蘭／造血干細胞移植，但是自硼替佐米面世以來，以硼替佐米為基礎的治療方案顯示了快速的血液學及器官反應，對于常規給藥方法不能耐受，推薦給予硼替佐米周方案皮下注射。

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（責任編輯：王全楚）

Light?chain amyloidosis involving multiple organs：one case report and literature re?views

ZHU Gengjun1，SHEN Weizhang1，REN Lishen1，JIN Lifang1，JIA Jiaoyuan1，LIAN Cheng1，LIU Fang1，DI Xin1，WANG Peng2，XU Wen1
1.Department of Oncology and Hematology，the Second Hospital of Jilin University，Changchun 130041；2.Department of Pathology，Beijing Ditan Hospital，Capital Medical University，China

Light?chain amyloidosis（AL）is a plasma cell dyscrasia characterized by the pathologic production of fi?brillar proteins comprised of monoclonal light chains which deposit in tissues and can cause organ dysfunction.The diag?nosis can be challenging because of the low incidence and complexity of clinical manifestations.To improve the under?standing of the diagnosis and treatment of AL，the clinical features，pathogenesis，diagnosis，therapy and prognosis of AL were further investigated through literatures review.

Amyloidosis；Hepatomegaly；Bortezomib

R553

B

1006－5709（2016）12－1408－03

2016?01?22

10.3969／j.issn.1006?5709.2016.12.028

朱耿軍，在讀碩士研究生，E?mail：richard910307＠126.com

徐文，主任醫師，教授，碩士生導師，研究方向：乳腺癌及漿細胞疾病預防及治療。E?mail：xuwen8282＠sina.com