芪葉保肝飲對慢性乙型肝炎早期肝硬化患者血清基質金屬蛋白酶-2和金屬蛋白酶組織抑制劑-2的影響

牛春紅　田新強　朱壯彥

(大同大學醫學院，山西　大同　037009)

芪葉保肝飲對慢性乙型肝炎早期肝硬化患者血清基質金屬蛋白酶-2和金屬蛋白酶組織抑制劑-2的影響

牛春紅田新強朱壯彥

(大同大學醫學院，山西大同037009)

〔摘要〕目的探討在西醫治療基礎上聯合芪葉保肝飲對慢性乙型肝炎早期肝硬化患者的治療效果以及對血清基質金屬蛋白酶(MMP)-2和金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)-2的影響。方法根據隨機數字表，將70例慢性乙型肝炎早期肝硬化患者隨機分兩組，每組35例。兩組患者均進行常規西醫治療，口服恩替卡韋抗病毒治療，觀察組則在此基礎上聯合芪葉保肝飲治療，3個月為1個療程，連續服用2個療程。觀察臨床治療效果，并檢測肝纖維化指標和血清MMP-2、TIMP-2的變化。結果觀察組和對照組總有效率分別為91.4%(32/35)和71.4%(25/35)，兩組差異顯著(P<0.05)；治療前，血清肝纖維化指標比較兩組間無統計學差異(P>0.05)；治療后，兩組肝纖維化指標均好轉(P<0.05)，觀察組優于對照組(P<0.05)；治療前，兩組血清MMP-2和TIMP-2水平無統計學差異，治療后，觀察組MMP-2水平較治療前降低，并且低于對照組(P<0.05)；TIMP-2水平較治療前升高，并且高于對照組(P<0.05)。結論西醫治療基礎上聯合芪葉保肝飲有效抗病毒的同時，可抑制肝纖維化過程，并且可對MMP-2、TIMP-2水平有一定調節作用。

〔關鍵詞〕芪葉保肝飲；慢性乙型肝炎；肝纖維化；基質金屬蛋白酶-2；金屬蛋白酶組織抑制劑-2

慢性乙型肝炎為常見傳染性肝臟疾病，是由嗜肝病毒(HBV)導致的肝組織炎性損害。長期慢性炎癥的存在可導致肝竇內肝星狀細胞活化，肝內膠原異常沉積形成不同程度纖維化，形成早期肝硬化〔1〕。該損傷早期為可逆性損傷，早期診斷和治療為抑制病情進展的主要途徑。西藥治療主要以抗病毒治療為主，以降低纖維化程度，靶點單一，并有一定副作用。為提高療效，臨床應用西醫治療基礎上聯合中藥治療，發揮多靶點治療優勢，我科以西藥聯合應用芪葉保肝飲治療，取得良好效果，并進一步研究其對纖維化指標和血清基質金屬蛋白酶(MMP)-2、金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)-2的影響，以探討藥劑的治療機制。

1資料與方法

1.1一般資料以我科2012年10月至2014年10月入科治療的70例慢性乙型肝炎早期肝硬化患者為研究對象。本研究遵循的程序符合醫院人體試驗委員會制定的倫理學標準。納入標準：①診斷標準符合2010年修訂版《慢性乙型肝炎防治指南》〔2〕；HBsAg陽性史或乙型肝炎病史達6年以上，肝纖維化指標至少1項異常者；②年齡在25～70歲，Child-Pugh分級評分屬于A級；③獲得患者知情同意。排除標準：①其他類型肝炎或肝性疾病；②近1 w服用抗病毒藥物的患者；③血清甲胎蛋白偏高或伴有嚴重其他器質性疾病患者。以納入順序拆閱隨機信件的方法，隨機分為觀察組和對照組(各35例)。觀察組男18例，女17例，年齡25～70〔平均(46.4±3.4)〕歲，治療前病程1～5年齡26～29〔平均(3.2±1.8)〕年。對照組男16例，女19例，年齡26～69〔平均(45.6±3.7)〕歲，治療前病程1～5〔平均(3.3±1.5)〕年。組間性別、年齡比較無統計學差異(P>0.05)。

1.2治療方法對照組患者在常規治療基礎上口服0.5 mg/次的恩替卡韋(博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字 H20052237)治療，1次/d。觀察組聯合中藥SLPLD治療，中藥成分包括正北芪(恒山黃芪)20 g、松葉12 g、橘葉6 g、竹葉6 g、枸杞15 g和蘆根6 g。每日1副，分早晚于飯前服。3個月為1個療程，連續服用2個療程。

1.3觀察指標

1.3.1療效2個療程后，以《中藥新藥治療病毒性肝炎臨床指導原則》〔3〕分為：①基本治愈：患者相關癥狀和體征消失，肝功能正常，肝纖維化指標恢復正常；②顯效：基本癥狀和體征基本消失，肝功能較原值下降70%以上，肝纖維化指標1項以上正常；③有效：主要癥狀和體征消失，肝功能較原值下降50%～70%，肝纖維化指標有所好轉；④無效：均未有所改善。

1.3.2臨床指標治療前和治療2個療程后，采用化學發光法測定血清肝纖維化指標：透明質酸酶(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)；采用酶聯免疫法(ELISA)檢測血清MMP-2、TIMP-2水平。

1.4統計學方法采用SPSS17.0軟件行t及χ2檢驗。

2結果

2.1臨床療效觀察組無效3例，有效12例，顯效12例，對照組無效10例，有效13例，顯效7例。觀察組和對照組總有效率分別為91.4%(32/35)和71.4%(25/35)，兩組間差異顯著(P<0.05)。

2.2肝纖維化情況治療前，觀察組與對照組兩組間肝纖維化相關指標比較無統計學差異(P>0.05)；治療后，兩組肝纖維化指標均好轉(P<0.05)，觀察組優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1　治療前后兩組患者血清肝纖維化指標及MMP-2、TIMP-2水平比較

與對照組比較：1)P<0.05；與治療前比較：2)P<0.05

2.3兩組患者治療前后血清MMP-2和TIMP-2水平治療前兩組血清MMP-2和TIMP-2水平無統計學差異，治療后，觀察組MMP-2水平，較治療前降低，并且低于對照組(P<0.05)；TIMP-2水平較治療前升高，并且高于對照組(P<0.05)，見表1。

3討論

慢性乙型肝炎的HBV病毒可持續存在并復制，反復損傷肝組織和肝細胞，細胞外基質成分(ECM)的更新代謝過程失衡，是肝組織逐漸纖維化的主要機制所在〔4〕。病理狀態下，ECM過度集聚，膠原降解不足，最終導致肝硬化發生。目前治療原則認為抗病毒治療是阻止乙型肝炎肝纖維化發展的根本，恩替卡韋為臨床常用的抑制病毒復制的藥物，有效發揮抗病毒作用。但西醫治療靶點單一，為提高治療效果，同時可以以逆轉肝纖維化過程為治療關鍵〔5〕。由此，筆者在臨床治療慢性乙肝早期肝纖維化過程中，聯合中藥制劑芪葉保肝飲，以期達到阻斷和抑制纖維化過程的作用，提高臨床效果。

慢性乙肝早期肝纖維化歸屬中醫“積聚”、“脅痛”等范疇，發病機制主要在于為毒邪阻滯肝絡，日久化熱，濕熱滯留，灼傷津液，傷津耗氣，氣血不足，毒、瘀互結。芪葉保肝飲主要成分來源于正北芪(恒山黃芪)、松葉、橘葉、竹葉、枸杞和蘆根等中藥。其中黃芪是生產芪葉保肝飲的主要原料，黃芪、枸杞可滋補肝腎，補中益氣，現代藥理研究表明，兩者具有增強免疫系統功能，對內源性干擾素生成有刺激作用，保護肝細胞，促進肝細胞再生，抑制纖維化過程〔6〕。有研究表明〔7〕，枸杞中成分枸杞多糖可有效保護肝臟，改善肝功能。松葉以及竹葉黃酮是一種極具開發潛力的天然抗氧化劑。研究顯示〔8,9〕，疏肝行氣，化痰散結的橘葉內含有橘葉黃酮，以橙皮苷的含量為指標，有效發揮抗氧化和抗炎作用，以及免疫調節功能。蘆根具有清熱利濕作用，藥理作用研究，其多糖類成分具有很好的抗氧化及保肝作用〔10〕。以上成分聯合可增加抗纖維化和肝細胞保護作用。本研究結果顯示，聯合芪葉保肝飲可有效提高臨床療效，同時改善肝纖維化水平，觀察組肝纖維化指標明顯優于對照組，說明芪葉保肝飲的抗肝組織纖維化作用的有效性。

MMP是調節細胞外基質(ECM)的最重要的酶系(其活性達到70%以上)〔11〕，其中MMP-2為降解膠原酶類的特異性降解酶，血液中MMP-2濃度可以提示肝組織纖維化程度，其水平的降低代表纖維化程度的改善。TIMP-2為MMP-2的金屬蛋白酶組織抑制劑，與MMP-2水平呈負相關〔12〕，故兩者均是評估纖維化程度的敏感性指標。本文研究結果還顯示，芪葉保肝飲治療后，MMP-2和TIMP-2水平得到有效調節，一定程度上可以提示，芪葉保肝飲可能是通過調節MMP-2/TIMP-2水平來發揮抑制纖維化過程，一定程度上反映芪葉保肝飲的作用機制。

綜上所述，西醫治療基礎上聯合芪葉保肝飲可有效抗病毒的同時，抑制肝纖維化過程，改善肝纖維化指標，可能通過對MMP-2、TIMP-2水平的調節為作用機制，但仍需臨床進行深入研究，增加樣本量，進一步研究芪葉保肝飲作用機制，為臨床用藥提供理論支持。

4參考文獻

1謝函君,葉志偉.恩替卡韋聯合中藥治療慢性乙型肝炎肝纖維化40例〔J〕.中西醫結合肝病雜志,2014;24(5):307-9.

2中華醫學會肝病學分會,中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)〔J〕.中華肝病學雜志,2011;19(1):15.

3鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則(試行)〔M〕.北京:中國醫藥科技出版社,2002:151.

4張靜,王莉強.肝膠囊聯合恩替卡韋對乙型肝炎抗肝纖維化的臨床觀察〔J〕.中國地方病防治雜志,2014;29(1):211-3.

5陳源紅.慢性病毒性乙型肝炎預防及臨床治療探索〔J〕.中國衛生產業,2012;9(31):157-9.

6章培軍,邢雁霞,劉斌鈺,等.枸杞多糖對實驗性肝損傷保護作用的研究〔J〕.中國藥物與 臨床,2011;2(11):1286-7.

7時代汗,衛銳利,劉曉丹.黃芪湯對大鼠酒精性肝纖維化的保護作用〔J〕.陜西中醫,2011;32(5):623-4.

8肖風,張旭倩,鄧少東,等.毛橘紅總黃酮對酒精性肝損傷大鼠肝組織病理的影響〔J〕.中 藥新藥及臨床藥理,2012;23(6):615-9.

9汪金玉,帥歐,林勵,等.橘葉黃酮類成分的研究與薄層色譜鑒別〔J〕.廣州中醫藥大學學報,2011;28(2):191-2.

10李立華,韓光磊,高家榮,等.蘆根多糖對免疫性肝纖維化大鼠 TGF-β/Smads信號通路的影響〔J〕.中國中醫藥科技,2011;18(3):206-8.

11李佳楠,代麗娟,韓有文,等.健脾疏肝湯對慢性乙型肝炎患者血清 MMP-2 和 TIMP-2 的影響〔J〕.黑龍江醫藥科學,2015;38(1):111-2.

12王金周,程傳浩.疏肝健脾湯對肝纖維化大鼠MMP-2、TIMP-2影響的研究〔J〕.中醫學報,2010;25(4):684-6.

〔2015-06-17修回〕

(編輯曹夢園)

基金項目：山西省科學技術發展計劃項目(No.20130313017-1)

〔中圖分類號〕R289.5；R575.1

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)10-2420-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.050

·消化、呼吸系統疾病·

第一作者：牛春紅(1973-)，女，碩士，副教授，主要從事芪葉保肝飲對肝病的作用研究。