小劑量丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪治療癲癇的療效及安全性

王　靜　馬瑞蓮　鄧長林

(銀川市第一人民醫(yī)院，寧夏　銀川　750001)

小劑量丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪治療癲癇的療效及安全性

王靜馬瑞蓮鄧長林

(銀川市第一人民醫(yī)院，寧夏銀川750001)

〔摘要〕目的探討小劑量丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪對老年癲癇患者的治療效果及安全性。方法將80例老年癲癇患者隨機分為對照組和研究組，每組40例；其中對照組患者給予丙戊酸治療，研究組患者給予小劑量丙戊酸和拉莫三嗪聯(lián)合治療，24 w后對比兩組患者的療效、常規(guī)臨床指標及血脂水平，比較兩藥血藥濃度的相關性及不良反應發(fā)生率。結(jié)果與對照組相比，研究組患者的總有效率較高(P<0.05)。治療前后對照組患者血脂水平、腰臀比、體重指數(shù)(BMI)變化顯著(P<0.05)，研究組患者各個指標均無明顯變化(P>0.05)。丙戊酸血藥濃度與拉莫三嗪血藥濃度呈正相關性(r=0.914，P<0.05)。與對照組相比，研究組患者不良反應發(fā)生率明顯降低(P<0.05)。結(jié)論小劑量丙戊酸與拉莫三嗪的聯(lián)合應用能夠明顯提高癲癇患者的治療效果，維持體內(nèi)血藥濃度，提高用藥安全性。

〔關鍵詞〕丙戊酸；拉莫三嗪；癲癇

根據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示，在全球范圍內(nèi)約有5千萬個癲癇患者，而中國在近年來的流行病學研究顯示，在全國范圍內(nèi)，該疾病的患病率約為千分之七，即約有900萬人罹患癲癇〔1，2〕。隨著科學研究的不斷提高，新的治療癲癇疾病的方法層出不窮，如手術治療、生酮飲食、迷走神經(jīng)的電刺激等，但是目前常用的治療癲癇的手段仍然以抗癲癇藥物為主。在傳統(tǒng)的治療藥物中，丙戊酸是一類應用范圍廣、耐受性好、毒性小、療效確切的廣譜抗癲癇藥。有相當一部分癲癇患者在應用該藥物后，其癥狀仍不能得到有效改善，反而會出現(xiàn)一系列較嚴重的不良反應。拉莫三嗪是一種新型的廣譜抗癲癇藥物，具有耐受性好、療效肯定、不良反應少等特點，但在其單獨應用時，血藥濃度保留率較低，藥效發(fā)揮不持久。相關研究表明〔3〕，丙戊酸和拉莫三嗪聯(lián)合應用的治療效果要優(yōu)于拉莫三嗪與卡馬西平或苯巴比妥等藥物的聯(lián)合應用，甚至上述兩種藥物在治療難治性癲癇時，也有較確切的療效。本研究探討小劑量丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪對老年癲癇的療效及安全性。

1資料與方法

1.1一般資料擇取從2011年12月至2012年11月經(jīng)本院神經(jīng)內(nèi)科確診的80例老年癲癇患者，隨機分為研究組和對照組，每組40例。研究組男22例，女18例，年齡63～79〔平均(67.36±2.17)〕歲，平均病程(3.2±2.6)年。對照組男20例，女20例，年齡65～80〔平均(70.43±4.91)〕歲，平均病程(3.5±2.2)年。兩組患者年齡、性別、病程無差異(P>0.05)。

1.2納入與排除標準納入標準：①治療前12 w內(nèi)至少每周發(fā)作1次；②患者資料完整且能夠堅持治療；③癲癇發(fā)作時有較為典型的表現(xiàn)和腦電圖的特征〔4〕；④符合老年癲癇診斷的標準〔5〕；⑤癲癇的發(fā)作符合國際抗癲癇聯(lián)盟關于癲癇及癲癇綜合征分類診斷標準〔6〕；⑥患者均經(jīng)腦電圖、磁共振成像、腰穿刺或頭顱CT檢查后證實；⑦病程2～4年；⑧治療前未服用治療藥物或入組前1.5個月內(nèi)只服用過1種治療藥物。排除標準：①假性癲癇發(fā)作且有易于解釋的病因(如中毒、代謝紊亂、感染等病變)；②有變性疾病、進行性疾病、先天代謝異常的患者；③患有惡性疾病患者；④藥物濫用、酒精依賴者；⑤患者入組前4 w內(nèi)服用過有可能導致腎結(jié)石形成的藥物；⑥患有精神疾病或精神發(fā)育遲緩者，有連續(xù)服用苯二氮類或巴比妥類藥物史；⑦依從性差；⑧入組前4 w內(nèi)服用過其他實驗用藥者；⑨患有嚴重肝、腎疾病者。

1.3方法對照組給予注射用丙戊酸(商品名：德巴金，批準文號BX980005，規(guī)格0.4 g/支，Sanofi Winthrop Industrie)治療，0.9%氯化鈉加丙戊酸注射液靜脈注射，劑量為200～400 mg，根據(jù)患者發(fā)病頻率，對其增減劑量或停藥，用藥時間為24 w；研究組先小劑量給予丙戊酸，劑量20～30 mg·kg-1·d-1，在此基礎上聯(lián)合應用拉莫三嗪片(商品名：利必通，國藥準字J20130026，規(guī)格50 mg/片，葛蘭素史克公司)治療。拉莫三嗪給藥采用逐漸加量法，即初始量為每天0.012 5 g，2 w后增加至每天0.025 g，從第5周起劑量變?yōu)槊刻?.05 g，分兩次服用。

1.4觀察指標24 w后，①記錄兩組患者在治療前后癲癇的發(fā)作次數(shù)及不良反應；②監(jiān)測治療前后兩組患者體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腰臀比、空腹血糖(FPG)及胰島素(FINS)水平；③于清晨空腹時，收集患者2～3 ml靜脈血，肝素抗凝，-4℃，3 000 r/min條件下離心10 min，取上清，采用日立7100型全自動生化分析儀檢測患者血脂水平，包括：甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；④于清晨空腹時，收集研究組患者2～3 ml靜脈血，肝素抗凝，-4℃，9 000 r/min條件下離心10 min，采用Waters系列液相色譜儀檢測患者丙戊酸及拉莫三嗪的血藥濃度。

1.5治療效果判斷〔7〕①完全控制：癲癇癥狀零發(fā)作，發(fā)作頻率下降100%；②顯效：癲癇的發(fā)作頻率下降程度高于75%；③有效：癲癇的發(fā)作頻率下降程度高于50%；④無效：癲癇發(fā)作頻率下降程度低于50%。總有效率=(完全控制+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.6統(tǒng)計學方法采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行t檢驗，χ2檢驗及秩和檢驗，兩變量間相關性采用Pearson相關系數(shù)法。

2結(jié)果

2.1療效對比研究組患者的完全控制率、有效率、總有效率與對照組相比均顯著升高，無效率與對照組相比顯著降低(Z=-3.314，P=0.001)，見表1。

2.2兩組患者治療前后FINS、腰臀比、BMI、FPG、血脂水平的比較對照組治療前后患者的血脂水平、腰臀比和BMI有顯著變化(P<0.05)，F(xiàn)INS和FPG無顯著變化(P>0.05)；研究組治療前后患者各指標均無明顯變化(P>0.05)，見表2。

表1　兩組患者療效對比〔n(%),n=40〕

與對照組比較：1)P<0.05

2.3丙戊酸與拉莫三嗪血藥濃度的相關性以丙戊酸血藥濃度為因變量，拉莫三嗪血藥濃度為自變量，經(jīng)Person相關分析結(jié)果如圖1 所示，隨著丙戊酸血藥濃度的增加，拉莫三嗪血藥濃度變大，說明兩者呈正相關性(R2=0.836，P=0.000)。

表2　兩組患者各指標比較

與本組治療前比較：1)P<0.05

圖1　丙戊酸與拉莫三嗪血藥濃度的相關性

2.4兩組患者不良反應發(fā)生率比較與對照組相比，研究組患者不良反應發(fā)生率(10%，頭暈、惡心、皮疹、嗜睡各1例 vs 40%，肝功能異常4例、皮疹3例、胃腸道反應1例、頭暈、視力模糊、惡心、嗜睡各2例)明顯降低(χ2=10.623 8，P=0.015)。

3討論

臨床上癲癇治療方式很多，而首選的方式仍然是藥物療法。拉莫三嗪主要作用鈣通道、敏感性鈉通道，能夠有效抑制谷氨酸的遞質(zhì)活性，從而降低患者腦內(nèi)異常放電，以控制癲癇發(fā)作〔8，9〕；丙戊酸可以影響鈉、鈣通道，增強抑制性的氨基酸突觸后的作用，從而達到控制患者神經(jīng)元持續(xù)發(fā)放的作用，上述兩種藥物能夠互相扶助，共同發(fā)揮藥效。

王穎慧等〔10〕人的研究表明，兩藥合用時的總有效率高于丙戊酸的單獨應用，這與本研究結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)，兩藥合用時的療效最佳，可能是由于兩藥的聯(lián)合應用不僅增加了藥代動力學的作用，同時加強了藥效學的相互作用，使其共同作用于腦內(nèi)的抑制性系統(tǒng)(遞質(zhì)及通道)來達到抑制癲癇發(fā)作的效果。在檢測患者日常臨床指標時發(fā)現(xiàn)，單獨應用丙戊酸能夠增加患者的BMI及腰臀比而研究組患者用藥后則無較明顯變化，由于丙戊酸為脂肪酸的衍生物，能競爭性的與白蛋白結(jié)合，從而使游離的脂肪酸增加；抑制脂肪酸的β-氧化；而其降低能量的消耗可能是通過增強γ-氨基丁酸(GABA)受體的作用實現(xiàn)的，進而引起患者肥胖，而研究組患者無明顯變化可能是跟丙戊酸劑量偏小有關〔3〕；在血脂方面，由于丙戊酸的長期使用，使患者體內(nèi)形成了膽固醇的代謝性競爭物，降低了膽固醇的轉(zhuǎn)化水平及膽酸的排除，從而使血清TG、TC、HDL-C、LDL-C水平的升高〔11〕；拉莫三嗪主要通過阻斷鈉通道而抑制人體谷氨酸及天門冬氨酸有關的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而減緩病灶及海馬區(qū)的放電進程，進而使患者的血脂水平維持平穩(wěn)狀態(tài)。本研究還發(fā)現(xiàn)，研究組患者體內(nèi)拉莫三嗪的血藥濃度與丙戊酸的血藥濃度呈正比關系；這可能是由于兩藥合用后，體內(nèi)的丙戊酸可競爭性抑制拉莫三嗪和葡萄糖醛酸結(jié)合，從而減少拉莫三嗪血漿淸除率，延長其半衰期，進而提高了拉莫三嗪的血藥濃度〔12〕。在給藥安全性方面，本研究發(fā)現(xiàn)，研究組的不良反應發(fā)生率要明顯低于對照組，說明聯(lián)合用藥的安全性較高。拉莫三嗪最常見的不良反應之一為皮疹，然而在本研究中，與對照組相比，研究組僅有1例患者發(fā)生皮疹發(fā)應，這可能與拉莫三嗪較低的起始劑量、加量緩慢且低劑量維持給藥有關；本研究還發(fā)現(xiàn)，對照組患者肝功能異常的發(fā)生率較高，說明丙戊酸對肝臟有一定的損傷性，這提示我們在臨床工作中定期復查抗癲癇治療患者的肝功能是相當必要的。

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〔2014-12-03修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)

〔中圖分類號〕R749.1+7

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)10-2486-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.083

第一作者：王靜(1972-)，女，主任醫(yī)師，主要從事腦血管病研究。