轉鐵蛋白受體的結構及功能

文雪

【摘 要】人體細胞的正常代謝需要鐵，其中轉鐵蛋白受體（TfR）參與鐵的吸收和調節。TfR在所有細胞都呈低表達，在增殖活躍的細胞高表達。與正常組織相比，腫瘤組織TfR的表達顯著增高，因此，TfR成為腫瘤靶向治療的研究熱點。

【關鍵詞】轉鐵蛋白受體；結構；功能

0 前言

鐵是人體細胞進行代謝不可缺少的重要元素，在運送氧、傳遞電子、DNA合成等過程中起著非常重要的作用。細胞內鐵的轉運主要通過轉鐵蛋白（Tf）和轉鐵蛋白受體（TfR）來進行調控。由于轉鐵蛋白受體在所有細胞都呈低表達，而在增殖活躍的細胞如腫瘤細胞高表達，使得轉鐵蛋白受體在臨床和藥物轉運上得到越來越廣泛的研究。本文主要對轉鐵蛋白受體的結構及功能進行綜述。

1 轉鐵蛋白受體的結構

轉鐵蛋白受體是由兩個大小約為90KDa的亞單位通過兩條二硫鍵交聯而成的一種II型跨膜糖蛋白[1]。每個亞單位包括一個胞外C端區域，一個單跨膜區域和一個N端區域。C端區域也稱外功能區，又分為蛋白酶樣區、頂區和螺旋區[2]，其中包含Tf的結合位點。TfR對不同的Tf均有較高的親和力。科學家通過X線晶體衍射發現Tf通過其C片段和N片段與TfR的螺旋區和蛋白酶樣區相互作用從而導致Tf和TfR的結合。此外，Tf與鐵結合的飽和度對Tf識別TfR也有明顯影響[3]。TfR共有兩個家族成員，分別是TfR1和TfR2。與TfR1不同，TfR2沒有鐵反應元件，其表達不受胞內鐵水平的調節，而且對Tf的親和力很低，起作用還不是很清楚，可能與調節和維持鐵在內環境的穩定有關[4]。

2 轉鐵蛋白受體的表達

TfR在機體的所有細胞中低表達，在增殖活躍的細胞高表達。尤其是腫瘤細胞，由于腫瘤細胞中鐵代謝發生了很多改變，導致TfR表達顯著增高，尤其是TfR1的表達增高。腫瘤細胞為更加快速的攝取鐵因此高表達TfR1，其高表達與腫瘤細胞快速增殖相關。體外實驗研究發現使用抗TfR1單克隆抗體可有效抑制血液系統惡性腫瘤細胞增殖[5]。研究證實在人類B淋巴細胞中TfR1是可誘導的癌基因c-myc位于下游區的重要靶位。Lepelletier等人研究發現，非霍奇金淋巴瘤中5例彌漫性大B細胞淋巴瘤全部高度表達TfR1，而濾泡性淋巴瘤和小淋巴細胞性淋巴瘤則低表達TfR1。在對腦腫瘤及正常腦組織TfR1表達研究中發現，TfR1mRNA在海馬和延髓中表達最高，在丘腦、皮質及和小腦中的表達明顯降低。TfR1在腦腫瘤組織中表達顯著增高，其增高程度與腫瘤的惡性程度呈正相關[6]。此外，TfR1在前體紅細胞，胎盤和肝臟中高表達[7]。值得注意的是TfR在腦的毛細血管[8]，小腸的上皮細胞，肺泡Ⅱ型上皮細胞和腫瘤組織可檢測到。由于TfR在大量腫瘤組織中高表達，因此TfR成為腫瘤靶向治療的研究熱點。

TfR2在正常細胞不表達，但某些腫瘤細胞中有表達，例如結腸癌、卵巢癌、惡性膠質瘤細胞株中等；而在白血病及黑色素瘤細胞株中的少見表達則。大量研究結果顯示，在不同的腫瘤組織中TfR2表達存在差異，這些分子機制有待進 一步研究。

3 轉鐵蛋白受體的功能

轉鐵蛋白受體的功能是通過與轉鐵蛋白的相互作用介導鐵的吸收。生理pH下，轉鐵蛋白受體與帶兩個鐵離子的轉鐵蛋白親和力最高，與帶一個鐵離子的親和力次之，與不帶鐵離子的親和力最小[9]。

TfR除了參與鐵的吸收外，還在細胞生長和增殖中發揮作用。最新研究證實TfR還具有免疫調節的功能。研究顯示TfR高表達于IgA腎病的患者腎小球系膜細胞和系膜細胞，提示TfR在該疾病的發病機制中起到重要作用[10]。此外，TfR參與了T細胞的激活過程，為T細胞的激活提供了必需的第二刺激信號。實驗數據顯示，鼠單克隆TfRIgG抗體C2F2可選擇性抑制IL-1依賴的T細胞激活，但是不能阻斷IL-2誘導的T細胞激活作用。研究報道一種鼠抗人單克隆TfRIgG1抗體在蛋白激酶C激活劑存在的情況下可以誘導T細胞的增殖。綜上所述，TfR具有選擇性活化T細胞的作用，但是其具體機制不詳。

目前關于TfR功能研究較多的是其可作為藥物運輸工具用于靶向治療。TfR能作為一種有效的靶向運輸工具，將具有治療作用的因子靶向所選擇的組織。TfR藥物靶向策略主要是將一種抗腫瘤的物質和TfR識別的抗體（或Tf）偶聯，使藥物能靶向進入到高表達TfR的腫瘤組織[11]。由于TfR高表達于許多腫瘤細胞，且其表達量較正常組織高出許多倍。通過這種受體介導的內吞作用使TfR成為腫瘤治療的新靶點。很多抗腫瘤藥物可以利用各種方式與之發生偶聯，例如處于研究中的順鉑、甲氨蝶呤、蓖麻毒素A、阿霉素、正定霉素等，都顯示出較好的效果。通過這種方法，既可以減少抗腫瘤藥物對正常組織的毒副作用，同時還可以使藥物靶向作用于腫瘤組織。

綜上所述，基于TfR的結構及功能使得它有望成為一種靶向藥物和轉運治療因子的載體，不但可以減少藥物的毒副作用還可以將藥物有效運輸到病變局部。但是，如何提高TfR抗體的的靶向精細程度，充分利用它們的治療潛能是有待深入研究的內容。

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[責任編輯：湯靜]