特發性肺間質纖維化中醫治療探賾

付義 余曉玲 魏丹霞 楊春艷 張愛華 冷萍

關鍵詞：特發性肺間質纖維化；中醫藥療法；龍血竭

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.07.028

中圖分類號：R259.63 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2016）07-0108-03

特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是原因不明、局限于肺并進行性致纖維化的間質性肺炎，其組織病理學和放射學表現為普通間質性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）。治療上，現代醫學目前缺乏有效方法。近年來，筆者運用中醫辨證論治聯合運用龍血竭，取得一定療效。茲略述如下，以饗同道。

1 現代醫學對特發性肺纖維化的困境

目前，IPF發病機制尚不明確，發病率逐年增加，致殘致死率高。有資料顯示，1991-2003年，IPF發病率每年增長11%，中位生存期3～5年[1]，被稱為“慢性肺癌”，已引起醫學界的廣泛關注。目前，現代醫學治療主要依靠激素和免疫抑制劑，但多局限在抗炎和抗氧自由基方面。激素雖然應用普遍，但無前瞻性、隨機、雙盲、對照研究來評價其效果。免疫抑制劑在臨床應用中只有少部分患者對細胞毒藥物有較好反應，且長期應用不良反應較大，其臨床療效尚有爭議。

由美國胸科學會（ATS）、歐洲呼吸學會（ERS）、日本呼吸學會（JRS）和拉丁美洲胸科學會（ALAT）共同頒布的《2011年IPF診斷和治療循證新指南》[1]明確指出：強烈不推薦單用糖皮質激素及糖皮質激素聯合應用免疫抑制劑，強烈推薦長期氧療及肺移植（適合患者）。這說明現代醫學對IPF暫無有效的對策。

2 中醫治療

肺間質纖維化主要表現為咳嗽及漸進加重的喘促，屬中醫學“肺痹”“肺痿”范疇。《素問·痹論篇》有：“皮痹不已，復感于邪，內舍于肺。”這與結締組

基金項目：國家自然科學基金（81360581）；云南省應用基礎研究計劃（2013FZ251）；昆明市衛生科技計劃（2012-15）

織病繼發肺纖維化極為相似；《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治》描述為：“寸口脈數，其人咳，口中反有濁唾涎沫者……為肺痿之病。”并列有虛熱及虛寒二證，立有麥門冬湯、甘草干姜湯等方劑。

2.1 厘清虛實先后，著力早期干預

2.1.1 宗氣不足，肺腎虧虛為本；痰瘀膠結，肺絡痹阻為標 根據本病臨床表現，總屬本虛標實之證。“肺痿”言肺之痿弱不用。從本虛而言，誠如《金匱要略心典》說：“痿，萎也。如草木之枯而不榮。”虛，乃宗氣不足、肺腎虧虛。“肺痹”言肺為邪痹，肺絡不通，氣血失于流暢。從邪實而言，多責之痰（濁）瘀膠結、肺絡痹阻。無論虛實如何，宗氣不足則是貫穿始終的核心病機。《靈樞·邪客》所謂“宗氣積于胸中，出于喉嚨，以貫心脈而行呼吸焉”，與現代醫學肺的通氣和彌散功能密切相關。宗氣受損，影響其走息道司呼吸功能，故咳嗽、氣喘；無法下濟于臍下丹田（下氣海）以資助先天元氣，致腎不納氣，故見喘促、短氣不足以息；不能助心行血，導致血行瘀滯，《靈樞·刺節真邪》所謂“宗氣不下，脈中之血，凝而留止”。肺為貯痰之器，痰瘀膠結，則肺絡痹阻。日久肺之金氣不固，肺葉攣縮，因痹成痿。

2.1.2 分期而論，早為肺痹，晚為肺痿 IPF進展迅速，但呈鮮明的動態演變過程。在早期，特異性炎性反應發生在肺泡及肺間質，成纖維細胞分化和膠原蛋白沉積導致纖維增殖，影像學以胸膜下磨玻璃樣改變及部分網格、索條影為主，可歸為“肺痹”；晚期，成纖維化后肺組織毀損，肺失去彈性，肺葉攣縮，影像學則多見蜂窩肺，或牽張性支氣管/細支管擴張，可歸為“肺痿”。

現代研究發現，在實驗性IPF模型中，FIZZ1（found in inflammatory zone 1，特異表達于肺內，兼具炎癥因子和生長因子的特性，與IPF形成極為密切）呈現明顯的動態表達，在肺泡炎期（7 d）最強，纖維組織增生期（14～21 d）表達開始減弱，穩定的肺纖維化形成（28 d）后明顯減弱，但仍高于正常水平[2]。這從另一角度佐證了本病內在病理機制的動態變化。

今人于此病論述頗多，證型亦繁雜。筆者建議刪繁就簡，依病期衍變分為二證：①早期（肺痹）為痰（濁）瘀互結，宗氣不足，可見胸悶氣短，動甚則喘，或干咳，或少痰而黏，乏力倦怠，口唇爪甲發紺，或有杵狀指（趾），舌邊黯、有瘀點斑，或舌下瘀絡，苔膩，脈細或澀；②晚期（肺痿）乃肺腎虧虛，痰瘀膠結，可見吸不足以息，稍動即喘促，甚不動亦喘，或干咳，或少痰而黏，神疲乏力，腰膝酸軟，畏寒肢冷或五心煩熱，口唇爪甲紫紺，或有杵狀指（趾），舌紅少苔或舌黯、舌下有瘀點瘀絡，苔白，脈沉細或澀。當然，二證在臨床上多無截然清晰的界限，如既有磨玻璃影，又有蜂窩肺，即“痹”與“痿”同時并現。肺痿、肺痹均反映了該病病理變化的主要方面，并互為糾纏。

2.1.3 治法 早期祛邪兼以扶正，治以化痰（泄濁）活血為主，升補宗氣為輔。可予二陳湯、丹參飲合升陷湯加減。藥用法半夏、陳皮、土茯苓、丹參、檀香、砂仁、紅景天、黃芪、柴胡、升麻、桔梗、知母、甘草等。晚期標本兼顧，治以補益肺腎、化痰通絡散結，可予參蛤散合芪蛤化纖湯加減。藥用人參、黃芪、蛤蚧、三七、地龍、紅景天、浙貝母、海蛤殼、牡蠣、三棱、莪術、甘草等。其中黃芪宜重用30～200 g，紅景天宜重用30～60 g，柴胡、升麻宜輕予3～6 g。然虛有陰陽之分，痰有寒熱之別，故應以此為基礎參詳，靈活變通處之。該病晚期肺腎陽虛、寒痰瘀阻者常見，可予麻辛附合小青龍湯化裁，附子可酌情重用30～100 g（開水先煮4 h，忌生冷）。

另外，還須強調早期干預的重要意義，即中醫“治未病”之“既病防變”。臨床上，在IPF早期肺泡炎、間質炎階段，影像學表現為磨玻璃樣改變為主時，應用糖皮質激素和免疫抑制劑會有一定療效，但對晚期蜂窩肺則基本無效，反會增加條件致病菌感染風險，使IPF患者繼發感染終致死亡者甚多。因此，應盡早中醫藥干預，以防肺部大部分呈現蜂窩肺樣改變。

2.2 關于龍血竭

龍血竭含有黃酮類、皂苷類、酚類、酯類等成分。現代研究表明，龍血竭具有顯著的抗炎止痛、抗菌、促進表皮修復、活血/止血雙相調節、調節血管新生、抗氧自由基等藥理作用[3]。目前，龍血竭用于臨床治療冠心病、腦梗死、消化道出血和婦科血癥等方面取得顯著療效。近年來有研究提示，龍血竭能有效減輕IPF大鼠的纖維化程度，其機制可能與抑制炎癥性肺損傷及通過抑制大鼠肺組織轉化生長因子-β1 mRNA的表達[4]有關。提示龍血竭治療本病具有良好前景，值得進一步深入研究。

3 典型病例

患者，男，46歲，2013年11月25日初診。訴咳嗽氣喘3月余，無明顯誘因，呈進行性加重，1個月前入住某院呼吸科，經高分辨CT檢查符合UIP改變，排除結締組織病及其他繼發因素，經常規治療無效。刻診：胸悶氣喘，稍動即喘促，略咳少痰，乏力倦怠，吸氧3 L/min，下唇、舌、肢端稍發紺，納呆，口穢，腹脹，大便干秘，舌黯紅稍胖、略有齒痕，舌下瘀絡，苔膩、白中泛黃，脈沉細。患者為公交車司機，既往體健，吸煙史20年，20支/d。聽診雙中下肺可聞及粗糙濕啰音。2013年11月11日CT示：雙肺胸膜下磨玻璃影、纖維索條影及小蜂窩改變，以下肺為主（見圖1）；2013年11月16日肺功能示：肺總量5.31 L（占預計值78.8%），用力肺活量3.2 L（占預計值70.6%），第1秒用力呼氣量2.47 L（占預計值66.1%），彌散功能5.15 mmol/min·kPa-1（占預計值49.5%）。診斷：IPF早期（肺痹）。辨證：痰濁瘀互結，宗氣不足。治法：化痰泄濁、活血通絡、升補宗氣。處方：法半夏10 g，陳皮10 g，土茯苓30 g，丹參30 g，檀香（后下）3 g，砂仁10 g，紅景天30 g，黃芪60 g，柴胡6 g，升麻6 g，桔梗15 g，藿香10 g，佩蘭10 g，全瓜蔞30 g，甘草6 g。每日1劑，水煎服，分3次飯后溫服。服藥7劑后，胸悶氣喘緩減，納增，口穢減，大便通仍欠暢，時鼻衄，口腔潰瘍，四末欠溫，苔膩化薄，脈沉細雙尺尤甚。乃宗氣略充，痰濁漸化，但有虛陽上浮之勢。治擬引火歸源，導龍入海。上方去瓜蔞，加附子顆粒30 g、龜甲（先下）30 g、焦黃柏10 g、熟大黃10 g。配合龍血竭片（0.4 g/片）口服，每次3片，每日3次。調理月余，患者胸悶氣喘大減，可上四樓，能操持日常家務。2013年12月30日CT示：雙肺胸膜下淺淡磨玻璃影及纖維索條影（見圖2）。隨訪半年，病情穩定，已正常上班。2014年7月14日CT示：無明顯異常（見圖3）。2014年10月23日肺功能示：肺總量7.1 L（占預計值104.1%），用力肺活量4.47 L（占預計值98.4%），第1秒用力呼氣量3.49 L（占預計值94%），彌散功能7.54 mmol/min·kPa-1（占預計值72.5%）。

參考文獻：

[1] RAGHU G， COLLARD H R， EGAN J J， et al. An official ATS/ERS/JRS/ ALAT statement： idiopathic pulmonary fibrosis： evidence-based guidelines for diagnosis and management[J]. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2011，183（6）：788-824.

[2] 馬萬里，葉紅，陶曉南，等.實驗性肺纖維化大鼠發病過程中肺組織FIZZ1蛋白和mRNA表達的動態變化[J].生理學報，2005，57（4）：493-497.

[3] 楊曉宇，姚琳.龍血竭的藥理作用及臨床應用[J].黑龍江醫藥，2011， 24（2）：265-266.

[4] 楊禮騰，劉欣，程德云，等.龍血竭對大鼠肺損傷間質過度修復及其TGFβ1 mRNA表達的影響[J].中華中醫藥學刊，2012，30（4）：896-898.

（收稿日期：2014-10-24；編輯：梅智勝）