房定亞從“燥、毒、瘀”論治干燥綜合征思路探析

張穎 陶禮榮

關鍵詞：名醫經驗；房定亞；干燥綜合征；潤燥解毒湯

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.07.030

中圖分類號：R259.933.1 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2016）07-0113-04

干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病，其炎性反應主要表現在外分泌腺的上皮細胞，臨床除有涎腺和淚腺受損、功能下降而出現口干、眼干外；尚可累及其他外分泌腺及腺體外其他器官，從而出現多系統損害癥狀。本病目前主要采用替代和對癥治療。中國中醫科學院西苑醫院房定亞教授從長期的臨證實踐中闡發古蘊，融會新知，結合現代醫學對病因病理的認識，針對SS患者“免疫功能紊亂、外分泌腺炎癥腫大、血管炎”的病理特點，對應“陰虛津虧、燥毒瘀互結”這一基本證型，從調節免疫、抗炎的角度出發，以“潤燥解毒通絡”為法，設專方“潤燥解毒湯”，隨證靈活化裁。筆者有幸跟師3年，獲益匪淺。茲將其對SS診療思路總結如下。

1 發病學基礎

目前認為SS發病與病毒感染、免疫遺傳因素、內分泌因素等多種病因綜合作用有關。

1.1 病毒感染（外邪因素）

目前認為EB病毒（EBV）、巨細胞病毒（CMV）、反轉錄病毒、丙型肝炎病毒（HCV）等可能與SS發生和延續有一定關系。EBV常寄生于人的唾液腺，可在B淋巴細胞和上皮細胞內進行周期性復制，產生大量EBV核抗原，刺激B淋巴細胞增生和活化、產生多克隆抗SSB、SSA等多種抗體，使T淋巴細胞對EBV應答，導致外分泌腺腺體腺管和腺泡細胞破壞。原發性SS患者存在EBV的激活感染，EBV激活是導致患者免疫功能異常的重要原因，與SS的發病有關[1]。感染人CMV后，一方面Fas介導的炎癥細胞凋亡缺陷，不能有效清除病毒感染細胞，機體免疫耐受缺失、T淋巴細胞活化及抗SSA和抗SSB抗體大量產生；另一方面，人CMV表達的m38.5蛋白可阻礙白細胞Bax介導的凋亡，加速淋巴細胞浸潤，表現出類似SS的病理改變[2]。反轉錄肝炎病毒感染人體后，可通過分子模擬機制或超抗原等激活免疫反應，導致T細胞破壞或過度激活，或產生大量自身抗體，破壞外分泌腺。慢性HCV感染者可出現類似原發性SS臨床表現，但在臨床和實驗室檢查方面又有自身特點，主要是口干明顯、肝臟常受累，多伴冷球蛋白血癥，缺乏抗SSA/SSB抗體[3]。

病毒感染人體后，可寄生于人的外分泌腺，在B淋巴細胞和上皮細胞內進行周期性復制，導致淋巴細胞增生，腺上皮細胞會成為特異抗原提呈細胞，調動機體的免疫應答，導致唾液腺和淚腺等組織發生炎癥和破壞性病變，從而出現各種干燥癥狀。

房師通過多年臨床觀察發現，病毒感染→免疫反應→破壞外分泌腺→干燥癥狀這一發病過程與中醫外感燥邪的致病特點相似。《素問·陰陽應象大論篇》有“燥勝則干”，《素問玄機原病式·六氣為病》云：“諸澀枯涸，干勁皴揭，皆屬于燥。”患者外感燥邪，煎熬津液，損傷經脈。津液不足則可見眼干、口干、鼻咽干燥；津道不暢，則津液輸布排泄失常，唾液及淚液不能正常分泌，嚴重者說話及進食固體食物須頻頻飲水，或眼有磨砂感、淚少，甚至哭時無淚，舌質紅絳，少苔。“燥毒”一詞首見于《素問·五常政大論篇》。燥盛不已，醞釀成毒，燥毒壅滯于經脈，脈絡受阻，津液不行，可郁化濕濁，表現為涎腺體的反復腫大，擠壓有膿性或膠凍狀分泌物或淚腺腫大。

1.2 遺傳背景（體質因素）

SS有較強的免疫遺傳因素，其一級親屬的患病率為4.4%，并且一級、二級親屬中抗Ro/La抗體的陽性率分別達21%和11%[4]。研究表明，多項免疫遺傳因素參與其發病，包括與抗原遞呈相關的基因[5-6]、調節凋亡的基因[7-9]、補體合成基因[10]、細胞因子[11-12]、黏附分子[13-14]及信號轉導基因[15]表達異常。這表明先天稟賦不足是本病發病的內在病理基礎。

房師臨床發現，陰虛津虧是SS發病基礎。流行病學資料顯示，SS女性患者多見，男女比例為1∶9～1∶20，尤以育齡期婦女更為多見；而老年人發病率較其他年齡段高，可達3%～4%[16]。《素問·陰陽應象大論篇》云：“年四十，而陰氣自半也。”說明老年人多肝腎不足、氣血漸虧，而育齡婦女則因經帶胎產，體質多屬陰血不足。《素問·調經論篇》有“陰虛則內熱”，《類證治裁》云：“燥有外因，有內因。因于外者，天氣肅而燥勝……因乎內者，精血奪而燥生。”表明素體陰虛者易生內熱，煎灼津液，致津液虧耗而化燥，同時易于外感燥熱毒邪，浸淫人體，影響氣血運行，導致絡脈瘀滯。燥、毒、瘀、熱之邪聚于血分，隨血流行，攻竄散漫，無處不到，易阻臟腑、損經絡。臨床表現為病位泛發，多癥雜陳，可累及腎、肝、心、三焦、肺、脾、腦、皮膚、肌肉、關節等，遍及全身各個部位。

1.3 神經內分泌免疫異常（情志因素）

現代醫學認為，情志異常（心理應激損傷）時，下丘腦-垂體-腎上腺軸激活，神經內分泌免疫物質發生變化，腎上腺皮質激素、前列腺素、雌激素、孕激素分泌失調，可致人體免疫功能異常而發病。情志抑郁不舒，肝失疏泄，氣機不暢，津液輸布失調，局部組織缺乏津液濡潤，可出現干燥癥狀；怒則氣逆，思則氣結，兩者均致氣血失和，郁滯不通，脈絡瘀阻；肝脾不和，運化失司，痰濁內生；痰瘀互結，日久不散，聚而成積，形成腫塊、結節，表現為腺體腫大、結節紅斑、關節腫痛等。

總之，素體陰虛者易感燥邪，燥盛不已，醞釀成毒，燥毒不僅可直接損傷機體，還可影響代謝，產生痰濕瘀濁而致病；情志失調可加重病情進展。《類證治裁》曰：“痹者，必有濕痰敗血瘀滯經絡。”因此，房師強調，治療SS不僅要潤燥，更要“解毒通絡”，注重清除外來毒邪和內生之毒。

2 病理機制和臨床特點

免疫功能紊亂是SS發病及病變延續的主要基礎。具有遺傳易感性的個體在病毒感染或其他環境因子作用下，外分泌腺上皮細胞發生改變，表達黏附分子，誘導淋巴細胞歸巢，進一步活化T、B淋巴細胞，產生多種自身抗體、炎性介質和細胞因子，引起外分泌腺發生炎癥和破壞性病變，從而導致SS發生，激素水平的異常可加重這一病理過程。血管受損也是SS基本病變之一，表現為白細胞型或淋巴細胞型血管炎、急性壞死性血管炎和閉塞性血管炎等。過度的免疫反應造成外分泌腺破壞、血管炎的發生，而各種炎癥介質和細胞因子亦可通過血液循環累及其他組織、臟器。受累器官通常表現出高度淋巴細胞浸潤，以CD4+T淋巴細胞浸潤和B淋巴細胞高反應性為特征，促炎性細胞因子白細胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-2和IL-6聚積，腺體腫大。

房師認為，以上病理表現與中醫學中“毒”“瘀”的病理特點相似。病毒感染為外來燥毒，炎癥介質、細胞因子、自身抗體、免疫復合物等為內生毒邪，內外合邪，燥毒浸淫人體，影響氣血運行，絡脈瘀滯，燥、毒、瘀互結，日久不散，聚而成積。

疾病早期，燥邪襲表，耗傷津液，病情較輕，病位在表，以清竅受累為主，多表現為發熱、頤腫熱痛、口眼干燥、咽干、鼻干等。日久燥毒愈甚，陰虛津虧，循經入里，可出現肺、脾、肝、腎等多臟器受累。肺主治節，通調水道，為水之上源，若受燥熱所傷，治節無權，不能通調水道，則可見口渴多飲、干咳、氣短、胸痛。胃主腐熟水谷，脾主運化、為胃行其津液，脾開竅于口，在液為涎。脾胃受燥熱所傷，胃火熾盛，脾陰不足，脾氣不能轉輸水谷精微，皮膚清竅不得濡養，則可見涎少口干、消化不良、吞咽困難、胃脘隱痛、干燥癥狀、舌紅、苔少有裂紋。肝體陰而用陽，開竅于目，《素問·五臟生成篇》有“肝受血而能視”，肝臟陰血不足，不能上承耳目，可見雙目干澀、視物不清甚或失明。腎為先天之本，病久入腎，腎精虧虛，則骨酥齒搖，可見牙齒脫落、齲齒、齒根發黑等“猖獗齒”表現。

綜上所述，素體陰虛，外感燥邪，燥可致毒，內毒亦可傷陰化燥；燥可致瘀，瘀血亦可致燥，燥、毒、瘀互結，故疾病纏綿難愈，表現出燥→毒、瘀→絡脈→臟腑的傳變規律。

3 治療

針對SS患者“免疫功能紊亂、外分泌腺炎癥腫大、血管炎”的病理特點，以及臨床以干燥、外分泌腺腫大為主癥，對應“陰虛津虧、燥毒瘀互結”這一基本證型。房師從調節免疫、抗炎的角度出發，以“潤燥解毒、通絡散結”為法，設專方“潤燥解毒湯”進行治療。

遵“燥者濡之，毒者清之，結者散之”，房師認為，素體陰血不足之人易感外燥、易生內燥，故治療首要環節是養陰潤燥、補虛扶正，達到增強體質、預防及清除病毒感染的目的；中病之后，要控制病情，通過調節免疫、改善血液循環、清除炎癥介質，控制血管炎以截斷疾病進展，即“潤燥、解毒、通絡、散結”。

潤燥解毒湯由金銀花、當歸、玄參、甘草、北沙參、枸杞子、麥冬、生地黃、白芍、白花蛇舌草、天冬、夏枯草組成。方中北沙參、麥冬、白芍、枸杞子、生地黃、天冬養陰潤燥；金銀花、當歸、玄參、甘草乃四妙勇安湯之意，清熱解毒、活血通絡；白花蛇舌草、夏枯草清熱解毒散結，有利于病變局部炎癥水腫的消散。藥理研究表明，四妙勇安湯有良好的調節免疫、抗炎消腫鎮痛、治療血管炎作用，其抗炎作用與抑制核因子κB p65亞基表達，減少TNF-α、IL-1及單核細胞趨化蛋白-1的釋放，促進血管內皮細胞增殖等有關[17]。白芍、生地黃、白花蛇舌草均有良好的調節免疫、抗炎作用。合并外分泌腺腫大疼痛時，常用黃藥子、蛇蛻、蒲公英、皂角刺、穿山甲、連翹等加強解毒散結之力；當患者體質虛弱、易于感冒時，常用黃芪、紫河車、仙鶴草補虛扶正，增強機體抵抗力。

隨證加減。①肺胃津傷：證見口干唇燥，咽喉、鼻腔干燥，或見潰瘍，干咳，舌紅，苔少或苔黃燥、中有裂紋，脈細弦。治以潤燥解毒湯酌加清養肺胃、生津潤燥之品。常用藥有百合、北沙參、麥冬、黨參、苦杏仁、桑白皮、石韋、黃芩。②脾胃津傷：證見口干較甚，咽干聲嘶，口舌生瘡，咽物難下，大便干結，四肢乏力，或有失眠、心煩等，或見低熱，舌干如鏡面、紅或絳，脈細數。治以潤燥解毒湯酌加益脾養胃、生津潤燥之品。常用藥有石斛、麥冬、天冬、山藥、北沙參、黃精、天花粉、谷芽、麥芽、瓜蔞仁等，其中石斛有滋陰養胃、清熱生津、通絡止痛之效，對兼有關節痛者，石斛為首選之藥。③肝腎陰虛內熱：證見頭暈，雙目干澀，視物不清，口干咽燥，心煩失眠，腰膝酸軟，記憶力下降，牙齒枯槁無澤或斷裂，關節疼痛，舌質紅，苔少或無苔，脈細弦。治以潤燥解毒湯酌加滋養肝腎、清熱潤燥、通絡止痛之品。常用藥有生地黃、女貞子、墨旱蓮、玉蝴蝶、白芍、枸杞子、桑寄生、雞血藤、威靈仙、知母、黃柏、白薇等。正如張景岳所言：“蓋水為至陰，故其本在腎，水化于氣，故其標在肺，水唯畏土，故其制在脾。”腎陰為一身陰液之根本，肝腎同源，故滋養肝腎之陰乃養陰之本，腎陰漸復，則肺、胃、脾之陰亦充。

本病因燥致毒、因燥致瘀，故房師強調在清熱解毒、活血消炎基礎上，加用甘潤、柔潤之品，切忌過用苦寒傷陰。常用清熱解毒、活血消炎藥有玄參、天花粉、蘆根、生地黃、金銀花、菊花、赤芍、土茯苓、寒水石、甘草等。

《景岳全書》云：“善補陰者，必于陽中求陰，則陰得陽升而泉源不竭。”故房師用藥強調陰陽協調，多配伍黃芪、淫羊藿、紫河車，或少許桂枝，以補氣生津，陽中求陰，取“陽生陰長”之妙，但不可多用溫補、辛溫、香燥之品。

另外，亦可根據具體癥狀加減藥物，如關節疼痛常加威靈仙、鹿銜草、蜈蚣、豨薟草、穿山龍等；視物模糊加菊花、赤小豆、當歸、槐米、谷精草、木賊、密蒙花等；口腔糜爛、口角潰瘍，可合用大量車前草、防風、生石膏、黃芩、黃連；低熱者常加白薇、銀柴胡等；乏力明顯可加紫河車、黃芪、太子參等，或合用生脈飲；燥毒內盛，見發熱、舌紅絳、脈細數、干咳無痰或少痰者，加蘆根、黃芩、生石膏、知母等；關節疼痛、舌質黯紅、瘀血癥狀突出者，常加鬼箭羽、丹參、桃仁、水蛭、赤芍等。

4 典型病例

患者，女，42歲，2010年5月16日就診。患者5個月來反復發熱，體溫最高39.6 ℃，伴口干眼干，頻頻飲水，口腔潰爛，多發齲齒，鼻衄，結膜充血，四肢關節痛。外院查：抗核抗體+，抗-SSA抗體+，抗-SSB抗體+。唇腺病理活檢符合“干燥綜合征”病理改變。舌黯紅，苔白少津，脈滑。西醫診斷：SS。辨證：燥毒內盛、絡傷血溢。治法：養陰潤燥、清熱解毒、活血通絡。方以潤燥解毒湯加減：金銀花30 g，當歸15 g，玄參15 g，甘草10 g，白芍20 g，枸杞子20 g，北沙參20 g，生地黃20 g，麥冬12 g，黃芪30 g，谷精草15 g，水牛角（先煎）30 g，白花蛇舌草20 g。每日1劑，水煎服。服藥28劑后，眼干、口干明顯減輕，鼻衄止，關節痛緩解，小便黃、無痛，大便稍干，自覺手足心熱，納眠可，舌黯紅，苔白少津，脈滑。辨證：燥毒明顯減輕，但余熱未清、余毒未盡，兼有津液受損。治以養陰清熱、解毒通絡。藥用：北沙參30 g，麥冬10 g，天冬10 g，枸杞子15 g，當歸15 g，生石膏（先煎）30 g，生地黃20 g，玄參15 g，知母10 g，烏梅10 g，白花蛇舌草20g。繼服4周后，癥狀緩解，但睡眠不實，舌黯紅，苔薄白，脈滑。遂仍以潤燥解毒湯加減調理4周，隨訪3個月，病情平穩，未再發作。

按：房師根據“先辨病，后辨證，再議治，治以專方專藥”的思路，初診時先辨病，西醫明確診斷為SS。中醫辨證：燥毒內盛、絡傷血溢。房師認為，SS因干燥而得名，故養陰潤燥是通治之法，但究其因，乃腺體為內毒所傷，絡脈不通是致病之本。結合其西醫病理和中醫辨證，本病的治療核心為：調節免疫、治療血管炎。中醫立法：養陰潤燥、清熱解毒、活血通絡。初診時，患者發熱、口腔潰爛、鼻衄、結膜紅，提示燥毒較重，消爍津液，敗壞形體，內傷臟腑，外干九竅。故以潤燥解毒湯加減。本方由四妙勇安湯合一貫煎化裁而來，在其養陰潤燥、解毒通絡，調節免疫，治療血管炎的基礎上，加水牛角、白花蛇舌草清血分毒熱；又燥毒內盛，煎灼津液，氣隨津傷，故加黃芪補氣生津。藥后干燥癥狀明顯改善、鼻衄止、關節痛緩解。吳鞠通指出：“苦先入心，其化以燥，服之不應，愈化愈燥。”房師認為，治燥毒不同于治火毒，治火可用苦寒，治燥則必用甘寒，故少用甚至不用黃連、黃柏、苦參、龍膽草等苦寒傷陰之品。

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（收稿日期：2015-05-27；編輯：梅智勝）