從肝論治創傷后應激障礙及睡眠障礙的研究進展

李越峰 張澤國 徐富菊 曹瑞 李海燕

摘要：隨著自然災害、疾病、戰爭及重大交通事故等事件的頻發，創傷后應激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）及睡眠障礙的發病率隨之上升。所以，如何快速、有效治療該病已成為當前一大熱點。本文基于疏肝調肝角度對改善PTSD及睡眠障礙的相關文獻進行分析，初步探討從肝論治PTSD的有效性與可行性，深化其治療機制，從而為完善PTSD及睡眠障礙的一般診療體系奠定工作基礎。

關鍵詞：肝；創傷后應激障礙；睡眠障礙；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.07.036

中圖分類號：R228 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2016）07-0128-04

Research Progress in the Treatment of PTSD and Sleep-disorder from Liver LI Yue-feng， ZHANG Ze-guo， XU Fu-ju， CAO Rui， LI Hai-yan （Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China）

Abstract： With the frequent occurrence of natural disasters， incidence rate of PTSD and sleep-disorder is rising. So， how to treat them effectively has become a hot spot. This article analyzed the literature about improvement of PTSD and sleep-disorder based on the perspective of soothing and regulating liver， and primarily discussed the effectiveness and feasibility of treating PTSD from liver， with a purpose to lay work foundation for improving common diagnosis and treatment system of PTSD and sleep-disorder.

Key words： liver； PTSD； sleep-disorder； review

隨著各種天災人禍的頻發，一系列災難不僅給民眾生命財產帶來嚴重損失，也對精神心理造成了重大創傷。其中，創傷后應激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）及睡眠障礙就是這些創傷的嚴重后果之一。其防治已成為關乎社會公眾健康的重大問題。為此，筆者基于疏肝調肝角度對近10年來改善PTSD及睡眠障礙的相關文獻加以綜述，初步探討從肝論治PTSD的有效性與可行性，為完善PTSD及睡眠障礙的一般診療體系奠定一定的基礎。

1 創傷后應激障礙及睡眠障礙研究概況

1.1 流行病學調查

PTSD即個體遭遇重大創傷或災難后出現并長期持續的一種精神障礙，屬精神心理綜合征范疇[1]。睡眠障礙是指機體在睡眠-覺醒的過程中所表現出來的一系列功能性障礙。其中入睡和保持睡眠障礙，是目前最為普遍的睡眠功能障礙[2]。

基金項目：國家自然科學基金（81460611）；教育部科學技術研究重點項目（212186）；蘭州市科技計劃項目（2014-1-188）；甘肅省財政廳高校基本科研業務費專項（2013-2）；甘肅省自然科學基金（1010RJZA212、145RJZA076）；2010甘肅中醫學院引進人才科研啟動基金（2010-3）

張氏等[3]對唐山地震后孤兒的調查顯示，PTSD的發病率為23%。而在徐氏等[4]的研究中，發現特大爆炸事故后PTSD的發生率高達78.6%。2008年汶川地震，傷員PTSD患病率高達78.4%[5]；“8.8”舟曲泥石流住院患者PTSD的患病率為70.16%[6]；玉樹地震PTSD發病率為60%[7]。災區幸存者3個月后罹患失眠、夢魘、閃回等PTSD典型癥狀困擾的患者達18.4%[8]。據調查，我國軍人PTSD患病率為0.485%，而特殊或參加緊急任務后的兵種PTSD發病率顯著高于前者[9]。

國外研究顯示，被強奸后的婦女PTSD患病率接近47%[10]。美國精神病協會稱，美國有超過50%的人在其人生中至少經歷一次創傷性事件，其患病率為7.8%[11]。女性創傷暴露率低于男性，相應的PTSD患病率高于男性。而阿富汗、伊拉克等參戰軍人的PTSD患病率也達到了15.2%[12]。

PTSD患者中約有70%～91%存在嚴重的入睡或睡眠保持困難等癥狀，夢魘率約為50%～71%，睡眠相關呼吸障礙的發病率約為50%[13]。而且機體的睡眠障礙與其身體所受的創傷及PTSD的嚴重度密切相關，如果早期災難經歷者持續存在睡眠結構紊亂，那么未來患病程度可能會明顯加重。

1.2 相關性研究

研究表明，PTSD與睡眠障礙存在正相關性，相互影響[14]。地震、泥石流等災害性事件容易導致PTSD和睡眠障礙的發生，玉樹震區中的傷員睡眠障礙者超過60%；汶川震區4個月后49%地震傷員及其家屬存在睡眠問題[15]，基本與2011年日本震后災民創傷性癥狀研究的調查結果相類似。PTSD本身特點引起患者的睡眠障礙，而睡眠障礙又能從多方面影響PTSD的進展，二者互相影響，使患者病情形成惡性循環，嚴重影響其康復。提示在治療中有針對性地對PTSD患者進行睡眠指導和幫助，能有效緩解睡眠障礙的癥狀，共同完成PTSD及睡眠障礙的轉歸[16]。

另外，PTSD患者至少有1～3種類型的睡眠障礙，表現為持續警覺性增高、失眠、易醒、夢魘、睡眠潛伏期延長、睡眠節律變化等癥狀，以噩夢和失眠尤為突出，并提示失眠和夢魘是PTSD最常見癥狀，屬PTSD睡眠障礙的主要表現[17]。一些多導睡眠圖也顯示，PTSD患者的總睡眠時間減少、清醒時間增加、睡眠潛伏期延長，且PTSD患者的睡眠潛伏期與病程長短呈顯著相關[18]。動物實驗研究表明，以連續單一刺激（SPS）復制的PTSD大鼠模型易出現失眠，其睡眠總量減少且質量差，而經電擊刺激的模型也能達到同樣的效果[19]。

1.3 神經生物學研究

1.3.1 創傷后應激障礙及睡眠障礙研究變化 根據人在睡眠過程中的腦電變化特征，可將睡眠分為非快速眼球運動睡眠（NREMS）和快速眼球運動睡眠（REMS）2個時期。NREMS由淺到深又分為4期：1期、2期及慢波睡眠（SWS）第1、2期（SWS1、SWS2）。SWS和REMS是睡眠時相中的2個重要階段，SWS對機體發育和疲勞恢復起著重要作用，而REMS則與腦發育和智力的發達關系密切[20]。提示選擇性增加SWS同時能夠保證REMS正常比例藥物的開發，將是治療睡眠相關疾病的新途徑。

1980年，美國精神病協會《精神障礙統計診斷手冊》（第3版）確立了PTSD診斷標準。1993年，PTSD正式納入《國際疾病分類》（第10版）。我國2001年《中國精神障礙分類與診斷標準》（第3版）首次使用“創傷后應激障礙”一詞[21]，故相關研究并不多見。

1.3.2 病理機制 腦電圖檢查表明，PTSD患者比普通人有較長的睡眠潛伏期和較低的覺醒閾值，NREM睡眠頻譜顯著減少及REM睡眠β波增強。這預示與睡眠相關的腦區發生了PTSD相關改變，也意味著PTSD患者出現的應激反應和睡眠障礙可能具備生物學關聯性[22]。

大腦作為應激的最高調控器官，同時也是重要的靶器官，PTSD的發病機制可能與相關腦區功能和結構的異常改變有關[23]，而負責學習和記憶的腦區——海馬，因其功能的特殊性而受到廣泛關注。海馬是應激反應的高位調節中樞，也是受影響最敏感的腦區之一。過度應激損傷海馬，其對應的負反饋調節也會消失，進而加重應激反應的程度[24]。影像學研究表明，海馬的功能障礙在PTSD發病中起著重要作用，且海馬體積與PTSD癥狀的嚴重程度呈負相關。表明海馬體積變化與PTSD恢復有關[25]。

下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）功能紊亂是目前被公認的PTSD患者神經生物學特征，海馬是HPA軸的上位調節中樞，而海馬與睡眠調節的關系也十分密切，與中杏仁核、縫核、藍斑等睡眠神經調節的結構間有著復雜的纖維聯系；其中還含有許多與睡眠調節的神經遞質，如5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NA）等。睡眠對記憶的整合和鞏固起著重要作用，REMS可以增強機體學習能力，維持和鞏固記憶功能，而REMS剝奪則可明顯損傷海馬神經突觸可塑性，降低神經元興奮性，使學習記憶能力下降[26]。

1.4 治療研究

1.4.1 藥物治療 藥物治療是目前臨床的重要手段之一。藥物治療能緩解某些癥狀，減少患者的痛苦體驗，通常是作為心理治療的輔助措施。在臨床實踐中，5-HT再攝取抑制劑、苯二氮卓類等使用較多[27]。鹽酸帕羅西汀和鹽酸舍曲林均屬5-HT再吸收抑制劑范疇，是2種被美國食品藥品監督管理局批準用于治療PTSD的藥物，也是臨床治療失眠的常用藥[28]。但此類藥物存在一定不良反應，不宜長期使用。

1.4.2 非藥物治療 其種類較多，常見有暴露療法、系統脫敏法、認知行為療法、眼動脫敏和再加工及應激免疫訓練等[28]。暴露療法對PTSD的治療重點在于環境線索和創傷記憶。2010年一項關于延長暴露療法治療PTSD的Meta分析研究顯示，結束治療后依然能持續減少PTSD的癥狀[29]。認知行為療法是治療PTSD的一種主要療法，且有強有力的證據支持。眼動脫敏與再加工療法是一種整合心理療法，以構建加速信息處理的模式，使患者達到理想的行為和人際關系改變。此外，對于PTSD所伴發睡眠障礙，可用肌肉放松、睡眠限制等行為療法予以干預，也可采用暴露療法，通過習得性認知應對痛苦經歷，此舉可有效降低夢魘發生率，提高睡眠質量，有效緩解PTSD的核心癥狀[30]。

2 從肝論治的思想發展

2.1 中醫在睡眠障礙及創傷后應激障礙方面的研究

中醫認為，心主神明，脾腎主意志，肝藏魂，使心神潛息，魂魄相合，隨之心神安寧，睡眠得矣。在此過程中，五臟協同維持人體的陰陽和諧。五臟功能協調，則“陰陽相得，其氣乃行，心神得養，魂魄乃安”。五臟氣化和調，營衛氣血充實，升降出入有序，使氣順神靈，睡眠得以沉酣[31]。

失眠又稱“不寐”“不得眠”等。中醫認為，當機體受六淫之侵，內傷七情，使正常生理機能失調，導致營衛之氣運行不暢，神所擾動，五臟六腑功能失常產生了火、虛、痰、瘀的病理變化，致使氣血陰陽失衡而導致失眠。可見，外邪侵犯，可導致衛氣運行不能入陰分，形成陰氣虛，陰虛不能斂陽，以致失眠[32]。

盡管中醫理論沒有“應激障礙”概念，但很早就認識到不良的精神或環境刺激在機體疾病發生、發展中的重要影響。故將其歸屬于情志異常的范疇[33]。PTSD是由于各種威脅突然發生，精神刺激過于強烈，超過人體自身調節范圍而導致的神氣失常。肝主疏泄的一個重要功能就是調暢情志，“肝主疏泄”功能在機體心理應激中起著決定性作用，中醫的肝是機體調節心理應激的核心，對于情志失常的病變，中醫治療從肝入手，認為肝主疏泄、調暢情志功能對機體創傷應激反應有較好的調節作用。全身氣機的運行主要靠肝之運行，一旦氣機逆亂，則影響肝功能的正常發揮。如“驚則氣亂”（《素問·舉痛論篇》），氣亂則肝之疏泄功能失常，而見肝氣郁滯、久之化火等病理改變。因此，調肝（“肝主疏泄”功能）以安神（“調暢情志”功能）便成為治療PTSD及睡眠障礙的基本思路[34]。

2.2 從肝論治的核心

中醫認為，人的情志活動是大腦對客觀事物的反映，屬心、腦神經活動的范疇。由于肝主疏泄，調節精神情志，故心、腦神之變與肝主疏泄狀況有著密切關系。而PTSD是因各種突發性事件的威脅，強烈的精神刺激超過自身調節能力而導致神氣失常，肝氣郁結，肝陽上亢，肝經濕熱，或膽氣不足，均能擾及心、腦，導致睡眠節律紊亂而發生睡眠障礙[35]。中醫的肝是機體調節心理應激反應的核心，而“肝主疏泄，調暢情志”功能在機體心理應激中起著決定性作用。因此，從肝論治PTSD及睡眠障礙的療效可能會更佳。

正常情況下，肝疏泄功能正常，肝氣升發，既不亢奮，也不抑郁，舒暢條達，則機體能較好協調自身的精神情志活動，表現為精神愉快、心情舒暢、理智清朗、思維靈敏、氣和志達、血氣和平。當機體長期受到精神或心理刺激，且超過自身調節能力的程度時，患者的主要癥狀是焦躁易怒、夜不能寐等，日久則肝失疏泄，或氣郁化火，導致肝氣亢逆，升發太過。同樣，隨著自然災害、戰爭、交通事故等突發性事件的發生，患者的精神長期處于緊張或壓抑狀態，由此導致長期夜不能寐，反過來又加重PTSD的嚴重程度。

2.3 調肝方藥及針刺療法

中醫對PTSD及睡眠障礙的治療具鮮明特色，如中藥內服（百合地黃湯、補肝湯、四逆散、加味四逆散、逍遙散等）和針灸外治。針灸理論體系體現了心身相關的整體性，在治療睡眠障礙、焦慮、抑郁等全身性精神心理疾患上有明顯優勢。在相應腧穴上施以毫針刺激，能調節神經功能，改善精神異常，有效緩解PTSD睡眠障礙、焦慮、抑郁、精神分裂等核心癥狀，且無不良反應，已成為當前研究熱點之一[36]。

3 展望

PTSD及睡眠障礙是一種復雜的精神心理障礙，隨著國內外自然災害、戰爭和重大交通事故等突發性事件的發生，PTSD發病率顯著上升。目前PTSD及睡眠障礙已在全球范圍內引起關注，但有關PTSD及睡眠障礙的發病特點、規律、機制等方面有待完善。雖然早在10余年前國內就有研究者注意到并從事該領域的研究，但直到近幾年才真正引起廣泛關注，雖彌補了不少空白，但不可否認的是，我國對該領域的研究無論內容還是方法上仍是一個弱項。今后應需進一步加強有關的研究，并積極拓展行之有效的診療措施。

“從肝論治”的觀點在治療睡眠障礙文獻中已有記載。“肝主疏泄，調暢情志”功能在機體心理應激中起著決定性作用。因此，從肝辨治PTSD及睡眠障礙療效可能更佳。目前，國內主要通過藥物、心理、及針灸等或多種方法結合進行診療。西藥所占比例較大，但因其不良反應較大并產生耐藥性及成癮性，且價格昂貴，很難在臨床普及。心理療法不能單獨實現治療，必須結合其他方法。中藥、針灸等不良反應小、價格低廉，但相對起效慢、療程長。因此，應綜合多種方法的優劣勢，取長補短，以達到最終治療目的。

目前，在體多通道神經信號采集技術（M-NEMEA）是國際腦科學研究領域發展和成熟起來的新興技術，其采用電生理的技術-細胞外記錄的方法來監測神經元群的同步電活動。實驗室可在動物模型清醒、自由活動的狀態下，同時觀察和記錄大腦局部區域幾十乃至上百個神經元的放電活動。因此，基于目前對PTSD研究進展，利用M-NEMEA檢測并觀察PTSD大鼠的相應腦區神經元集群電活動的變化，能初步揭示PTSD睡眠障礙模型的電生理調節機制，進而為該病的預防與治療提供有效的理論基礎。

參考文獻：

[1] 丁薇，鄭涌.創傷與創傷后的應激障礙[J].中國臨床康復，2008， 18（10）：145-146.

[2] National Institutes of Health. National Institutes of Health State of the Science Conferce Statement on Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults[J]. Sleep，2005，28：1048-1057.

[3] 張本，王學義，孫賀祥，等.唐山大地震所致孤兒心理創傷后應激障礙的調查[J].中華精神科雜志，2001，33（2）：111-114.

[4] 徐唯，宋瑛，梁愛民，等.特大爆炸事故幸存者創傷后應激障礙的初步研究[J].中國心理衛生雜志，2003，17（9）：603-606.

[5] 耿富磊，范芳，張嵐，等.汶川地震后18個月都江堰地區青少年睡眠問題共患PTSD、抑郁、焦慮狀況[J].中國臨床心理學雜，2012，20（2）：172-175.

[6] 馬彬，齊國卿，李倫，等.舟曲泥石流災后住院幸存者心理健康與應激障礙調查研究[J].中國循證醫學雜志，2011，11（2）：147-149.

[7] 吳學華，李小麟，陶慶蘭，等.玉樹地震傷員急性應激反應調查[J].中國公共衛生，2011，27（7）：857-858.

[8] 趙高鋒，楊彥春，張樹森，等.汶川地震極重災區780名受災群眾心理狀況調查[J].中國循證醫學雜志，2008，8（10）：815-819.

[9] 王煥林，崔樹，陳繼軍，等.中國軍人心理創傷后應激障礙的流行病學調查[J].中華神經科雜志，1996，29（2）：69-72.

[10] FOA E B， STREET G P. Women and traumatic events[J]. Journal of Clinical Psychiatry，2001，62（suppl 17）：29-34.

[11] BRESLAU N. The epidemiology of post-traumatic stress disorder：what is the extent of the problem[J]. Journal of the Clinical Psychiatric，2001，62：16-22.

[12] HOGE C W， CASTRO C A， MESSER S C， et al. Combat duty in Iraq and Afghanistan，mental health problems，and barriers to care[J]. N Engl J Med，2004，351（1）：13-22.

[13] MORIN C M， HAURI PJ， ESPIE C A， et al. Nonpharmacologic treatmeat of chronic insomnia. An America academy of sleep medicine review[J]. Sleep，1999，22（8）：1134-1155.

[14] 張利萍，王培席，李彥芳.“5.12”兩年后地震親歷者睡眠障礙與創傷后應激障礙的關聯性探討[J].中國實用護理雜志，2012，28（28）：79-81.

[15] 王震宇，沙偉偉，顧小楊，等.四川汶川地震災區傷員和傷員家屬心理狀況調查研究[J].精神醫學雜志，2009，22（3）：193-194.

[16] 錢蕾，梅鸞仙，龔艷艷，等.珠三角地區創傷患者睡眠障礙與PTSD關系[J].中國公共衛生，2014，30（9）：1190-1193.

[17] 黃流清，尹又，趙忠新，等.PTSD相關睡眠障礙的概述[J].四川精神衛生，2008，21（4）：251.

[18] 黃國平，張亞林.創傷后應激障礙的睡眠障礙[J].臨床精神醫學雜志，2004，14（4）：245-246.

[19] PHILBERT J， PICHAT P， BEESKE S， et al. Acute inescapable stress exposure induces long-term sleep disturbances and avoidance behavior：a mouse model of post-traumatic stress disorder（PTSD）[J]. Behav Brain Res，2011，221：149-154.

[20] 馬穎穎.腦電信號的特征提取和睡眠分期研究[D].西安：西北工業大學，2007.

[21] 中華醫學會精神科分會.中國精神障礙分類與診斷標準（CCMD-3）[M].濟南：山東科學技術出版社，2001：97-98.

[22] MELLMAN T A. Sleep and post-traumatic stress disorder：a roadmap for clinicians and researchers[J]. Sleep Med Rev，2008，12（3）：165-167.

[23] SAPER C B， SCAMMELL T E， LU J. Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms[J]. Nature，2005，437：1257-1263.

[24] SOSSALLA S， FLUSCHNIK N， SCHOTOLA H， et al. Inhibition of elevated Ca2+/calmodulin dependent protein kinase Ⅱ improves contractility in human failing myocardium[J]. Circ Res，2010， 107（9）：1150-1161.

[25] APFEL B A， ROSS J， HLAVIN J， et al. Hippocampal volume and resilience in posttraumatic stress disorder[J]. Biological Psychiatry，2011，69（6）：541-548.

[26] PAYNE J D， Learning， memory and sleep in humans[J]. Sleep Medicine Clinics，2011，6（1）：15-30.

[27] 王成義.創傷后應激障礙的表現與干預治療[J].實用醫藥雜志， 2012，29（2）：163-164.

[28] 袁紅，劉惠亮.創傷后應激障礙的治療策略[J].中國災害救援醫學， 2014，2（1）：54-55.

[29] POWERS M B， HALPERN J M， FERENSCHAK M P， et al. A meta-analytic review of prolonged exposure for posttraumatic stress disorder[J]. Clinical Psychology Review，2010，30（6）：635-641.

[30] LAVIE P. Current concepts：sleep disturbances in the wake of traumatic events[J]. New Engl J Med，2001，345：1825-1832.

[31] 煙建華.《內經》睡眠理論研究[J].遼寧中醫雜志，2005，32（8）：765-767.

[32] 張志明.從調和五臟陰陽論治失眠[J].中國中醫藥信息雜志，2009， 16（4）：99-100.

[33] 李曉紅，李晶晶，劉玥蕓，等.從慢性應激探討肝郁脾虛證的中樞神經生物學機制[J].中西醫結合學報，2012，10（1）：1-6.

[34] 史亞飛，張彩霞，徐志偉，等.加味四逆散對慢性輕度不可預計性心理應激模型大鼠神經內分泌免疫網絡調控作用的研究[J].中華中醫藥雜志，2012，27（2）：362-365.

[35] 王坤山，王慧燕.失眠從肝辨治八法初探[J].陜西中醫，l996，17（3）：116.

[36] 肖科金，周德生.中藥提取物促進睡眠作用研究進展[J].中國中醫藥信息雜志，2013，20（12）：103-105.

（收稿日期：2015-04-11；編輯：梅智勝）