口腔扁平苔蘚患者血清中白細(xì)胞介素-12和白細(xì)胞介素-27表達(dá)與免疫功能的相關(guān)性

黃韻穎??周塑??蔡揚(yáng)貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院口腔內(nèi)科，貴陽(yáng)?550004

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·臨床研究·

口腔扁平苔蘚患者血清中白細(xì)胞介素-12和白細(xì)胞介素-27表達(dá)與免疫功能的相關(guān)性

黃韻穎??周塑??蔡揚(yáng)
貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院口腔內(nèi)科，貴陽(yáng)?550004

[摘要]目的 了解口腔扁平苔蘚（OLP）患者血清中白細(xì)胞介素（IL）-12和IL-27的表達(dá)與患者免疫功能狀況的相關(guān)性，探討IL-12和IL-27在OLP免疫發(fā)病機(jī)制中的作用及意義。方法 選取對(duì)照組健康者20例和OLP組患者30例（其中網(wǎng)紋型15例，糜爛型15例），通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)分析OLP患者外周血淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD19+、CD16+56[自然殺傷細(xì)胞（NK）]的表達(dá)情況，散射比濁法檢測(cè)患者體液免疫指標(biāo)免疫球蛋白（Ig）G、IgA、IgM、C3、C4的表達(dá)情況。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）方法檢測(cè)血清中IL-12和IL-27的表達(dá)水平，分析IL-12和IL-27的表達(dá)與OLP患者免疫功能狀況及臨床特征的相關(guān)性。結(jié)果 與實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)值相比，OLP患者細(xì)胞免疫中CD3+、CD4+、CD8+水平降低，CD19+水平增高（P<0.05）；體液免疫中IgM水平增高，C4水平降低（P<0.05）。OLP患者血清中IL-12與IL-27表達(dá)水平均高于對(duì)照組（P<0.05）。同時(shí)相關(guān)分析顯示，OLP患者血清中IL-12和IL-27的表達(dá)水平呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.912，P<0.01）。但是IL-12及IL-27表達(dá)水平與OLP體征計(jì)分、病程計(jì)分等臨床特征無(wú)相關(guān)性（P>0.05）。OLP患者中IL-12和IL-27的表達(dá)與CD16+56（NK）存在負(fù)相關(guān)關(guān)系（r1=-0.416，P1=0.022；r2=-0.392，P2=0.032），與IgG存在正相關(guān)關(guān)系（r1=0.445，P1=0.014；r2=0.549，P2=0.002）。結(jié)論 OLP患者主要以細(xì)胞免疫功能低下為主，同時(shí)伴有一定程度的體液免疫功能的紊亂。IL-12和IL-27的異常高表達(dá)可能協(xié)同引起且促進(jìn)了OLP的炎癥發(fā)生發(fā)展，并且通過(guò)機(jī)體代償性負(fù)反饋?zhàn)饔脜⑴c了對(duì)炎癥性免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)，在OLP的發(fā)病機(jī)制中起到了一定作用。

[關(guān)鍵詞]口腔扁平苔蘚； 白細(xì)胞介素-12； 白細(xì)胞介素-27； 免疫； 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)

口腔扁平苔蘚（oral?lichen?planus，OLP）是一種較常見(jiàn)、好發(fā)于口腔黏膜的慢性炎癥性非感染性疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，大量研究[1]已證實(shí)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)在其免疫發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。機(jī)體在受到大量抗原刺激后會(huì)分泌促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-12和IL-27，它們不僅參與機(jī)體的細(xì)胞免疫應(yīng)答[2-3]，還會(huì)引起機(jī)體的炎癥反應(yīng)。

本研究擬通過(guò)檢測(cè)OLP患者血清中IL-12和IL-27的表達(dá)水平，分析其與患者免疫功能狀況的相關(guān)性，初步探討IL-12和IL-27在OLP免疫發(fā)病機(jī)制中的作用及意義。

1??材料和方法

1.1??研究對(duì)象

選擇2012年6月—2014年4月就診于貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院口腔內(nèi)科的初診患者30名，其中男性11名，女性19名，年齡22~72歲。病例經(jīng)臨床和病理確診為OLP（診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)參考文獻(xiàn)[4]），所有患者均不伴有皮損，無(wú)系統(tǒng)性疾病及免疫性疾病，近3個(gè)月內(nèi)未接受任何局部或全身的免疫制劑治療；其中網(wǎng)紋型（包括網(wǎng)狀型、條紋型、斑塊型以及丘疹型等）15例，糜爛型（包括紅斑型、萎縮型）l5例。20例對(duì)照組健康人來(lái)自貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院體檢中心。

本研究經(jīng)貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有納入研究對(duì)象在研究前均知情同意。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的年齡、性別差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

對(duì)患者臨床癥狀及病損體征分別評(píng)分[5-6]。由同一檢查者在患者初診時(shí)觀察并記錄損害部位和最大范圍（最大直徑×最小直徑），如有多處相同類(lèi)型的損害，則累計(jì)計(jì)算。1）0分：無(wú)病損，正常黏膜；2）1分：輕微白色條紋，無(wú)充血、萎縮或糜爛面；3）2分：白色條紋伴充血或萎縮面小于1?cm2；4）3分：白色條紋伴充血或萎縮面大于1?cm2；5）4分：白色條紋伴糜爛面小于1?cm2；6）5分：白色條紋伴糜爛面大于1?cm2。采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual?analogue?scale，VAS）記錄患者的疼痛程度，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下。1）0分：無(wú)疼痛；2）1~3分：有輕微的疼痛，能忍受；3）4~6分：患者中度疼痛并影響睡眠，但尚能忍受；4）7~10分：患者有漸強(qiáng)烈的疼痛，疼痛難忍，影響食欲，影響睡眠；讓患者根據(jù)自我感覺(jué)進(jìn)行評(píng)分。

1.2??主要儀器和試劑

恒溫水浴箱（天津市泰斯特儀器有限公司），Model?680酶標(biāo)儀（BIO-RAD公司，美國(guó)），超低溫冰箱（合肥中科美菱低溫科技責(zé)任有限公司），酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme?linked?immunosorbent?assay，ELISA）試劑盒（上海研輝生物科技有限公司），流式細(xì)胞儀、6色TBNK檢測(cè)試劑盒（BD公司，美國(guó)），特定蛋白分析系統(tǒng)（Beckman?Coulter公司，美國(guó)），免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G/M/A檢測(cè)試劑盒、補(bǔ)體C3/C4檢測(cè)試劑盒（貝克曼庫(kù)爾特實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)蘇州有限公司）。

1.3??標(biāo)本采集及方法

采集患者清晨9點(diǎn)以前空腹外周靜脈血，對(duì)照組健康人則在體檢時(shí)空腹抽取，3?000?r·min-1離心10?min后取血清，貯存于-80?℃冰箱，按照ELISA試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行集中測(cè)定，利用酶標(biāo)儀讀取450?nm吸光度值，根據(jù)繪制的標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算待測(cè)血清IL-12和IL-27的濃度。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)患者細(xì)胞免疫指標(biāo)，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD19+、CD16+56[自然殺傷細(xì)胞（natural?killer?cell，NK）]；散射比濁法檢測(cè)患者體液免疫指標(biāo)，包括IgG、IgA、IgM、C3、C4。該操作分別由貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室及微生物免疫實(shí)驗(yàn)室完成，并以實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)值為正常對(duì)照。

1.4??統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均采用SPSS?16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。組間采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)；各因素間相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析。P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??OLP患者相關(guān)免疫檢測(cè)結(jié)果

2.1.1??OLP患者細(xì)胞免疫檢測(cè)結(jié)果 ?采用流式細(xì)胞術(shù)對(duì)30例OLP患者的細(xì)胞亞群免疫進(jìn)行檢測(cè)，OLP患者CD3+、CD4+、CD8+低于實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)值，CD19+高于實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

表 ?1 ? OLP患者細(xì)胞免疫檢測(cè)結(jié)果Tab 1 Cellular immune test results in patients with OLP %,±s

表 ?1 ? OLP患者細(xì)胞免疫檢測(cè)結(jié)果Tab 1 Cellular immune test results in patients with OLP %,±s

注：*與實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)值比較P<0.05。

組別 CD3+ CD4+ CD8+ CD19+ CD16+56（NK）實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)值 70.85±8.81 38.46±8.16 30.40±7.91 9.42±4.30 22.37±11.17 OLP組 63.17±9.96* 33.59±7.88* 26.14±8.73* 10.98±3.63* 20.30±8.46

2.1.2??OLP患者體液免疫檢測(cè)結(jié)果 ?采用散射比濁法對(duì)30例OLP患者進(jìn)行體液免疫檢測(cè)，OLP患者IgM高于實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)值，C4低于實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

表 ?2 ??OLP患者體液免疫檢測(cè)結(jié)果Tab 2 Humoral immune test results in patients with OLP mg·L-1,±s

表 ?2 ??OLP患者體液免疫檢測(cè)結(jié)果Tab 2 Humoral immune test results in patients with OLP mg·L-1,±s

注：*與實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)值比較P<0.05。

組別 IgG IgA IgM C3 C4實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)值 12?870±1?909 2?350±480 1?080±339 1?140±381 250±212 OLP組 14?203±4?882 3?133±5?484 1?565±722* 1?081±208 222±45*

2.2??OLP患者外周血中IL-12和IL-27的表達(dá)水平

采用ELISA方法對(duì)20例對(duì)照組健康人和30例OLP組患者血清中IL-12和IL-27進(jìn)行檢測(cè)，經(jīng)秩和檢驗(yàn)結(jié)果顯示，OLP患者血清中IL-12和IL-27的表達(dá)水平與對(duì)照組相比表達(dá)均升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3，圖1）。相關(guān)分析顯示，OLP患者血清中IL-12和IL-27的表達(dá)水平呈正相關(guān)關(guān)系，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r=0.912，P<0.01）。但I(xiàn)L-12 和IL-27表達(dá)水平與OLP體征計(jì)分（r1=-0.100，P1= 0.598；r2=-0.036，P2=0.852）、病程計(jì)分（r1=-0.181，P1=0.338；r2=-0.060，P2=0.754）等臨床特征沒(méi)有相關(guān)性。

表 ?3 ?OLP患者和對(duì)照組健康人血清中IL-12和IL-27的表達(dá)水平Tab 3 Serum level of IL-12 and IL-27 in OLP patients and normal controls pg·mL-1

圖 ?1??IL-12和IL-27在對(duì)照組健康人和OLP患者血清中的表達(dá)Fig?1??Serum?levels?of?IL-12?and?IL-27?in?OLP?patients?and?normal?controls

2.3??OLP患者血清中IL-12和IL-27的表達(dá)水平與免疫相關(guān)性分析

采用Spearman相關(guān)分析法分析OLP外周血中IL-12和IL-27的表達(dá)與免疫功能指標(biāo)的相關(guān)性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4。由表4可見(jiàn)，OLP患者IL-12和IL-27的表達(dá)水平與CD16+56（NK）存在負(fù)相關(guān)關(guān)系（r1=-0.416，P1=0.022；r2=-0.392，P2=0.032），與IgG存在正相關(guān)關(guān)系（r1=0.445，P1=0.014；r2=0.549，P2=0.002），均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表 ?4??OLP患者血清中IL-12和IL-27的表達(dá)與免疫相關(guān)性分析Tab 4 The correlate analysis between the expression of IL-12, IL-27 and the immune system

3 ?討論

OLP是一種比較常見(jiàn)的口腔黏膜病，研究[1]表明T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在其發(fā)病過(guò)程中起著重要的作用。在適應(yīng)性免疫應(yīng)答過(guò)程中，細(xì)胞免疫和體液免疫之間相互調(diào)節(jié)，保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定[7]。

本研究細(xì)胞免疫檢測(cè)結(jié)果可見(jiàn)，OLP患者CD3+、CD4+、CD8+均明顯低于實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)值（P<0.05）。NK作為一類(lèi)可以反映T細(xì)胞功能的重要淋巴細(xì)胞，其數(shù)量的減少會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的細(xì)胞免疫功能下降[8]，本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞低于實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)值，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。以上結(jié)果均提示OLP患者處于細(xì)胞免疫功能低下的狀態(tài)，這與目前的其他研究[1,9-12]結(jié)果一致。

CD19+的表達(dá)代表B細(xì)胞水平，主要是通過(guò)抗原刺激B細(xì)胞合成和分泌Ig來(lái)介導(dǎo)機(jī)體的體液免疫，IgG作為應(yīng)答的主要抗體，集中參與了機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)的建立與維護(hù)[13]。C3、C4是補(bǔ)體系統(tǒng)中含量最多、最重要的一個(gè)組分。本研究中，相較于實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)值，OLP患者CD19+、IgM均升高，C4降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。由于機(jī)體處于炎癥期，推測(cè)C4通過(guò)經(jīng)典途徑或旁路途徑激活抗原抗體免疫復(fù)合物而使得補(bǔ)體成分被消耗[14]。提示機(jī)體體液免疫功能出現(xiàn)紊亂或亢進(jìn)[7]。

機(jī)體中的病原體在受到大量抗原持續(xù)刺激后，轉(zhuǎn)變?yōu)榭乖f呈細(xì)胞（antigen?presenting?cell，APC），APC可同時(shí)分泌IL-12和IL-27，刺激產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，從而引起機(jī)體的炎癥反應(yīng)。且IL-27與IL-12同源，兩者的受體均存在于CD4+T細(xì)胞表面[15]，所以二者可以協(xié)同誘導(dǎo)T細(xì)胞的分化，參與機(jī)體的細(xì)胞免疫應(yīng)答[2]。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，OLP組患者血清中IL-12和IL-27的表達(dá)水平均顯著高于對(duì)照組，相關(guān)性分析顯示，IL-12與IL-27的表達(dá)呈正相關(guān)。由于OLP主要表現(xiàn)為一個(gè)慢性炎癥的過(guò)程，推測(cè)IL-12可能在OLP的發(fā)病機(jī)制中協(xié)同IL-27引起且促進(jìn)機(jī)體炎癥的發(fā)生發(fā)展。

IL-12是已知的最強(qiáng)激活NK細(xì)胞生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，在機(jī)體早期的非特異性免疫和隨后的抗原特異性免疫過(guò)程中發(fā)揮相應(yīng)的作用；IL-12能促進(jìn)NK細(xì)胞生成干擾素γ（interferon-gamma，IFN-γ），同時(shí)IL-27也能促進(jìn)NK細(xì)胞的增殖，IL-12和IL-27在體內(nèi)持續(xù)高表達(dá)，則會(huì)超過(guò)機(jī)體的固有免疫應(yīng)答，推測(cè)二者協(xié)同使NK細(xì)胞產(chǎn)生INF-γ的作用也是其促進(jìn)及加重免疫炎癥發(fā)生的機(jī)制之一[16]。上述免疫結(jié)果已經(jīng)顯示，OLP組IL-12和IL-27的高表達(dá)與OLP細(xì)胞免疫中NK細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，與體液免疫中IgG呈正相關(guān)關(guān)系（P<0.05）。即在OLP細(xì)胞免疫中NK細(xì)胞減少，相應(yīng)的分泌IFN-γ也降低，提示OLP患者處于細(xì)胞免疫功能低下?tīng)顟B(tài)。但是CD19+細(xì)胞、IgG增高，在特異性免疫應(yīng)答過(guò)程中，推測(cè)其可能正向通過(guò)刺激B細(xì)胞的分泌來(lái)增加Ig含量從而調(diào)節(jié)機(jī)體的體液免疫，負(fù)向調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫，通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)的方式代償性增強(qiáng)機(jī)體的保護(hù)能力[7]。同時(shí)IL-27能夠限制過(guò)度的T細(xì)胞免疫應(yīng)答強(qiáng)度[3]，由此推測(cè)IL-27的高表達(dá)也可能同時(shí)通過(guò)負(fù)反饋的方式增進(jìn)體液免疫應(yīng)答，從而導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)體液免疫功能亢進(jìn)或紊亂。本研究結(jié)果中IL-12和IL-27的表達(dá)水平與OLP臨床特征均無(wú)相關(guān)性（P>0.05），提示IL-12和IL-27的表達(dá)在不同臨床類(lèi)型的OLP中可能是共同的免疫發(fā)病因素。

綜上所述，IL-12和IL-27的高表達(dá)引起且共同促進(jìn)了OLP的炎癥發(fā)生發(fā)展，同時(shí)IL-12和IL-27的異常高表達(dá)通過(guò)抑制OLP的細(xì)胞免疫，同時(shí)誘發(fā)OLP的體液免疫紊亂，在OLP中參與了機(jī)體對(duì)炎癥性免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用，IL-12和IL-27的表達(dá)水平在一定程度上也可以反映出OLP患者機(jī)體的免疫功能狀況，但是具體的調(diào)節(jié)機(jī)制尚需要進(jìn)一步的研究闡述。

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（本文編輯 ?杜冰）

[中圖分類(lèi)號(hào)]R?781.5

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A???[doi] ??10.7518/hxkq.2016.02.007

[收稿日期]2015-07-21；?[修回日期] ?2016-01-18

[基金項(xiàng)目]國(guó)家自然科學(xué)基金（81460104）

[作者簡(jiǎn)介]黃韻穎，碩士，E-mail：305014272@qq.com

[通信作者]蔡揚(yáng)，教授，博士，E-mail：caiyang85@163.com

Expression of interleukin-12 and interleukin-27 proteins and immune status in serum of patients with oral lichen planus

Huang Yunying, Zhou Su, Cai Yang. (Dept. of Stomatology, The Affiliated Hospital of Guizhou Medical University, Guiyang 550004, China)
Supported by: Natural Science Foundation of China (81460104). Correspondence: Cai Yang, E-mail: caiyang85@163.com.

[Abstract]Objective This?study?aimed?to?conduct?a?preliminary?study?on?the?possible?role?and?significance?of?interleukin?(IL)-12?and?IL-27?in?the?pathogeneses?of?oral?lichen?planus?(OLP).?Methods???Thirty?cases?of?patients?with?OLP?(fifteen?cases?of?reticular?OLP?and?fifteen?cases?of?erosive?OLP)?were?enrolled?in?this?study,?and?twenty?cases?of?healthy?people?served?as?controls.?Lymphocyte?subsets?CD3+,?CD4+,?CD8+,?CD19+,?and?CD16+56[natural?killer?cell?(NK)]?were?tested?using?flow?cytometry,?and?humoral?immunity?[immunoglobulin?(Ig)G,?IgA,?IgM,?C3,?C4]?were?examined?using?nephelometry?assays.?IL-12?and?IL-27?contents?in?serum?of?patients?with?OLP?and?normal?controls?were?detected?through?enzyme?linked?immunosorbent?assay.?The?correlations?between?the?levels?of?IL-12,?IL-27,?immune?status,?and?clinical?characteristics?of?patients?with?OLP?were?analyzed,?respectively.?Results??CD3+,?CD4+,?and?CD8+in?patients?with?OLP?were?markedly?lower?than?the?normal?value,?whereas?CD19+of?OLP?in?patients?was?significantly?higher?than?the?normal?value?(P<0.05).?IgM?in?patients?with?OLP?was?increased,?whereas?C4?was?declined?(P<0.05).?IL-12?and?IL-27?levels?showed?significant?upregulation? of?OLP?patients?compared?with?control?groups?(P<0.05).?Meanwhile,?positive?correlations?existed?between?IL-12?and?IL-27?levels?in?the?serum?of?patients?with?OLP?(r=0.912,?P<0.01).?No?significant?correlations?of?IL-12?and?IL-27?expressions?with?clinical?characteristics?of?OLP?were?found?(P>0.05).?Negative?correlations?of?IL-12?and?IL-27?levels?with?CD16+56(NK)?cells?were?observed?(r1=-0.416,?P1=0.022;?r2=-0.392,?P2=0.032,?respectively),?whereas?a?positive?correlation?existed?for?IgG?(r1=0.445,?P1=0.014;?r2=0.549,?P2=0.002,?respectively).?Conclusion??A?cellular?immune?dysfunction?mainly?dominate?in?patients?with?OLP,?accompanied?by?some?degree?of?humoral-immunity-function?disorder.?The?abnormally?high?expressions?of?IL-12?and?IL-27?are?possibly?synergized?and?promoted?inflammation?development?in?OLP.?Its?promotion?takes?place?through?the?negative?feedback?regulation?of?humoral?immune?responses,?which?are?involved?in?the?regulation?of?immune?mechanisms?of?OLP.

[Key words]oral?lichen?planus;??interleukin-12;??interleukin-27;??immune;??enzyme?linked?immunosorbent?assay