新腫瘤標志物HE4在卵巢癌診斷中的作用

李紅娟　康運凱　姚紅霞

【摘 要】 卵巢癌具有臨床發現晚、轉移早、治療效果差等特點，素有“沉默殺手”之稱，多數患者就診時已處于疾病的晚期階段，預后不良，5年生存率僅15%左右。HE4作為一個新型的標志物，相比于傳統的腫瘤標志物CA125，HE4在癌癥早期診斷以及區別一些良性疾病診斷方面具有明顯的優勢。HE4作為卵巢癌、子宮內膜異位癥和其他惡性腫瘤的標志物，正在臨床發揮越來越重要的作用。

【關鍵詞】 卵巢癌； CA125； HE4

卵巢癌是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一，在女性生殖器官惡性腫瘤中其死亡率居首位。卵巢癌發病于盆腔深部，早期癥狀不明顯，獲得診斷時往往已至晚期，故預后差且極易復發。研究表明卵巢癌的5年生存率與臨床分期密切相關，Ⅰ期卵巢癌可達80%，而Ⅳ期卵巢癌僅為2%。目前，卵巢癌的腫瘤相關標志物較多，但唯一得到公認的是CA125，由于CA125在生理情況（月經期、妊娠期）和一些卵巢良性腫瘤中也有升高，在臨床應用中尚有局限性，因此，臨床上需要能夠取代或互補CA125的腫瘤標志物。人附睪蛋白4（human epi-didymis protein 4，HE4） 作為一種新的腫瘤標志物，在正常卵巢組織和惡性組織中的表達具有差異性，后者高表達，且血清HE4在鑒別卵巢良、惡性病變中的特異性比CA125高[1]。

1 HE4的生物學特性

人附睪蛋白 4（HE4）屬于乳清酸性4-二硫化中心（WFDC）蛋白家族，具有疑似胰蛋白酶抑制劑的特性，由位于染色體20q12-13.1的HE4基因（又名WFDC2）編碼，有14條同源基因，由5個外顯子和4個內含子組成，HE4基因編碼一段長度為13kD的蛋白[2]。HE4首先在附睪遠端的上皮中被發現，并且最初認為它是一種與精子成熟相關的蛋白酶抑制劑。一直以來有報道認為HE4在多個正常組織（包括呼吸道和生殖道組織，以及卵巢癌組織）的上皮內均有所表達。在一項關于卵巢癌患者與良性狀態下的健康者的病例/對照對比性研究中，Hellstrm等發現HE4檢測卵巢癌在特異性水平為96%時具有67%的敏感性。在隨后一項對卵巢癌相關的大量生物標志物的評價研究中，HE4檢測卵巢癌時具有最高的靈敏度，尤其是在疾病的早期階段。該項研究中還發現，HE4與CA125聯合使用比單獨使用任一種，對惡性腫瘤都具有更為準確的預測性，其靈敏度和特異性分別為76%和95%。據報道，HE4在呼吸道上皮細胞和生殖細胞的正常組織中表達[3]。盡管沒有組織特異性，大量的的芯片研究證實，HE4是卵巢癌最有效標志物之一。

2 HE4在卵巢癌早期診斷中的臨床價值

卵巢癌由于患病初期很少有癥狀，卵巢的胚胎發育、組織解剖及內分泌功能又較復雜，因此早期診斷方式很少且無特異性，70%患者發現時已屬晚期，5年生存率始終徘徊在20%～30%，是目前威脅婦女生命最嚴重的惡性腫瘤之一。如何提高卵巢癌早期診斷率以提高患者的生存率是我們急需解決的課題。就單一標志物而言，HE4診斷卵巢癌的敏感性、特異性高于CA125，對于Ⅰ期病變，HE4為最佳單用標志物。Havrilesky等[4]以395例健康人群為對照，檢測133例Ⅰ、Ⅱ期和67例Ⅲ期卵巢癌患者血清HE4水平，Ⅰ、Ⅱ期的敏感度為82.7%，Ⅲ期為92.5%，特異度為86.3%。Moore等[5]研究發現，單獨HE4對卵巢癌的診斷敏感性為72.9%、診斷特異性為95%，是檢測早期卵巢癌的最佳標志物，而最近的一項雙盲實驗也證實，HE4在卵巢癌方面的診斷優于CA125，其作為新卵巢癌血清標志物，在特異性100%的情況下，靈敏度顯著高于CA125[6]。在卵巢癌早期，HE4+CA125聯合檢測的敏感性為50.0%，HE4為41.7%，而CA125僅為25.0%[7]。這些與Moore等[5]的研究結果相近。因此，HE4是卵巢癌早期診斷的一個較好的腫瘤標志物，它比CA125能更好地區別卵巢癌患者與正常個體，HE4+CA125聯合檢測能進一步提高診斷能力。

3 HE4在卵巢良性疾病診斷中臨床價值

卵巢子宮內膜異位癥是一種常見的卵巢良性包塊，與卵巢子宮內膜樣癌和透明細胞癌有相似的病理生理基礎，可增加女性患卵巢癌的概率。Huhtinen等[8]對129例子宮內膜異位癥（其中69例為卵巢子宮內膜異位癥）、16例子宮內膜癌、14例卵巢癌患者和66例健康婦女的血清HE4和CA125濃度進行定量對比，并用人全基因組芯片對各類組織標本中編碼HE4、CA125基因（WFDC2和MUC16）的表達進行統計分析，發現CA125在所有類型的內膜異位癥中均升高；而HE4在非卵巢性子宮內膜異位癥中升高，在卵巢性子宮內膜異位癥中卻下降。應用HE4聯合CA125，診斷卵巢癌的準確度最高可達到81.9%。

4 HE4在卵巢癌術后檢測中的臨床價值

研究顯示，所有復發患者的CA125的敏感度為96%，HE4的敏感度為100%，其中52%（14/27）患者的HE4水平上升，比CA125的上升提前6～69周出現，41%的患者此2種血清腫瘤標志物上升的時限基本相同，4%患者血清CA125水平升高更早一些[9]。Havrilesky等[10]通過檢測HE4、妊娠相關糖蛋白A、基質金屬蛋白酶7和CA125對30個卵巢癌患者進行了長期的跟蹤隨訪，發現 HE4在卵巢癌術后下降，最早在臨床復發前30周已有升高，與卵巢癌患者的病情發展變化具有良好的相關性。Emanuela等[11]對8個卵巢癌患者進行回顧性研究發現，3個臨床完全緩解患者的血清HE4和CA125水平正常，5個復發患者HE4升高早于CA125升高5～8個月。說明 HE4聯合 CA125測定不但有助于對卵巢良惡性腫瘤的鑒別，而且 HE4也是監測卵巢癌術后治療效果及有無復發的重要指標。

檢測 HE4可能是鑒別卵巢良、惡性腫瘤的一種更有效的指標，并且其在早期卵巢癌的診斷中敏感度明顯高于CA125，HE4可能成為卵巢癌腫瘤標志物的一個新的方向，在卵巢癌的鑒別、早期診斷、治療、預后及監測復發等方面發揮較好的作用。

參考文獻

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