氟伐他汀鈉對既往冠心病患者感染衣原體后動脈硬化危險因子影響

鄔小花，方波，袁曉旭

(浙江省舟山醫院 心血管內科，浙江 舟山 316000)

氟伐他汀鈉對既往冠心病患者感染衣原體后動脈硬化危險因子影響

鄔小花Δ，方波，袁曉旭

(浙江省舟山醫院 心血管內科，浙江 舟山 316000)

目的 探討氟伐他汀鈉對既往冠心病患者感染衣原體后動脈硬化危險因子的影響。方法 選取浙江省舟山醫院符合納入標準且確診的冠心病史衣原體感染患者58例，按隨機數字表法分為對照組和研究組，分別為29例，對照組予以常規治療，研究組在常規治療上予以氟伐他汀鈉(20 mg/次，1次/天)治療，共治療4周為一療程，于治療前后采血測定血脂、血管內皮功能、基質金屬蛋白酶及炎癥因子水平，同時記錄2組間不良反應狀況。結果 相對于對照組，研究組治療后膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol ，LDL-C)及血脂綜合指數(lipid comprehensive index，LCI)水平較低，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipid-cholesterol，HDL-C)水平較高，可溶性細胞間粘附分子1(soluble intercellular adhesion molecule-1，sI-CAM-1)、內皮素-1(endothelin-1，ET-1)水平較低，NO水平較高，基質金屬蛋白酶1(matrix metalloproteinase-1，MMP-1)、基質金屬蛋白酶9(MMP-9)及基質金屬蛋白酶組織抑制因子-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)含量較低，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-1β(interleukin 1 beta，IL-1β)、高敏C反應蛋白(high-sensitivity c-reactive protein，Hs-CRP)及IL-6水平較低(P<0.05)；所有患者均獲得隨訪，僅為胃腸道輕微不良反應，2組間不良率對比差異無統計學意義。結論 氟伐他汀鈉能降低冠心病史衣原體感染患者血脂、基質金屬蛋白酶水平，改善血管內皮功能及炎癥狀態，安全性高。

氟伐他汀鈉；冠心病史；衣原體感染；動脈硬化危險因子

冠心病是心血管內科的常見病，多由動脈粥樣硬化引起，發病率呈逐年上升趨勢,對患者生活質量及預后效果影響極大。其發生、發展是多重因素共同參與的過程[1]。衣原體是呼吸道感染的病原體之一，可以導致支氣管炎、肺炎、心包炎、心肌炎及心內膜炎等。據報道衣原體感染可以促進體內慢性炎性進程,從而加速動脈粥樣硬化[2]。然而現階段臨床用藥多以對癥治療為主，具有局限性。尋求有效的治療藥物對降低冠心病史衣原體感染患者血脂水平及動脈硬化危險程度十分關鍵。隨著對其發病機制的不斷研究進展，脂質代謝異常與冠心病史衣原體感染患者病情具有一定相關性，高TG血癥的冠心病史患者對衣原體感染有易感性，促進動脈粥樣硬化及冠心病的發生、發展[3]。他汀類藥物是臨床調脂治療的主導藥物，氟伐他汀具有與其他藥物之間相互作用小、安全性高的優勢，起到顯著抗炎作用，一定程度上降低斑塊破裂可能性，降低心血管事件[4]。本次研究選取冠心病史衣原體感染患者58例，來探討氟伐他汀鈉對既往冠心病患者感染衣原體后動脈硬化危險因子的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取浙江省舟山醫院心血管內科2014年4月～2015年7月符合納入標準且確診的既往冠心病衣原體感染患者58例，均符合納入標準：①經冠狀動脈造影確診，參照中華醫學會制定的《臨床診療指南·心血管外科分冊》[5]中關于冠心病的診斷標準，≥1支冠狀動脈病變，冠狀動脈狹窄≥50%；外周血肺炎衣原體特異性抗體CP-IgM測定陽性；②入選患者年齡58～78歲；③患者或家屬配合此次研究，簽訂知情同意書，并能配合各項檢查者；④基本資料完備，無意識障礙者；⑤經本院醫學倫理委員會確認，符合倫理標準。按隨機數字表法分為對照組和研究組，分別為29例，對照組予以常規治療，其中男性19例，女性10例，年齡58～78歲，平均年齡(67.91±6.45)歲，冠心病病史5～19年，平均病程(11.83±4.41)年，冠心病類型：穩定型心絞痛(stable angina pectoris，SAP)14例，不穩定型心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)10例，急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)5例；研究組在常規治療上予以氟伐他汀鈉(20 mg/次，1次/天)治療，其中男性18例，女性11例，年齡58～78歲，平均年齡(68.59±6.29)歲，冠心病病史6～20年，平均病程(12.10±4.25)年，冠心病類型：SAP 13例，UAP 11例，AMI 5例，2組間性別、年齡、病程及疾病類型等基線資料數據對比，差異無統計學意義。

排除標準：①入選患者年齡>78或<58歲；②合并肝、腎等內分泌疾病引起的高膽固醇血癥者；③合并嚴重感染、發熱、急性腦血管病、急性心肌梗死等病癥者；③人院前3個月內采用調脂藥、非甾體抗炎藥、糖皮質激素治療者；④近3個月內發生過創傷或行外科手術者；⑤對氟伐他汀鈉內成分有明確過敏史或禁忌癥者；⑥癲癇、婦女，精神障礙不能正常交流患者；⑦未遵醫囑服藥，療效判定不明確者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：治療期間行常規肝腎功能檢測,入組前1周停用其他對療效有影響的藥物，對照組予以常規治療，參照中國科協第242次青年科學家論壇專家組制定的《冠心病患者多重危險因素的評估與控制專家共識》[6]和中華醫學會制定的《抗菌藥物臨床應用指導原則》[7]，包括擴冠治療、抗血小板聚集及降壓治療，根據衣原體感染程度予以阿奇霉素短期治療；研究組在常規治療上予以氟伐他汀鈉治療，氟伐他汀鈉膠囊(北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20010518)20 mg口服，1次/天，2組共治療4周為一療程，治療期間戒煙戒酒，清淡飲食，注意所有患者血壓、呼吸、心率、尿量等改變情況。

1.2.2 血液學指標測定：于治療前及治療1療程后采空腹肘靜脈血5 mL，離心機下3000 r/min離心10 min，收集上層清液，-20 ℃低溫保存待測。

① 血脂水平測定：包括膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipid-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol ，LDL-C)及血脂綜合指數(lipid comprehensive index，LCI)含量，HDL-C、LDL-C采用選擇性抑制法，TC、TG采用酶比色法，以上指標均采用日立7600全自動生化分析儀測定，血脂綜合指數計算公式為LCI=TC×TG×LDL-C/HDL-C。

② 血管內皮功能指標：可溶性細胞間粘附分子1(soluble intercellular adhesion molecule-1，sI-CAM-1)采用酶聯免疫吸附試驗(Elisa)測定，試劑盒由北京晶美生物技術有限公司提供，內皮素-1(endothelin-1，ET-1)采用放射免疫法進行測定，試劑盒由上海酶聯生物科技有限公司提供，一氧化氮(NO)采用硝酸還原酶法測定，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供，完全參照試劑盒要求進行。

③ 基質金屬蛋白酶：包括基質金屬蛋白酶1(matrix metalloproteinase-1，MMP-1)、基質金屬蛋白酶9(MMP-9)及基質金屬蛋白酶組織抑制因子-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)，均采用酶聯免疫吸附試驗(Elisa)測定，MMP-1、MMP-9試劑盒由深圳晶美生物工程有限公司提供，TIMP-1試劑盒由美國R&DSystem公司提供，完全參照試劑盒要求進行。

④ 炎癥標志物測定：包括腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-1β(interleukin 1 beta，IL-1β)、高敏C反應蛋白(high-sensitivity c-reactive protein，Hs-CRP)及白介素6(IL-6)，Hs-CRP采用免疫透射比濁法測定,TNF-α、IL-1β、IL-6采用酶聯免疫吸附試驗(Elisa)測定，試劑盒由南京建成生物工程研究所提供，完全參照試劑盒要求進行。

1.2.3 安全性分析：記錄患者肝腎功能、血常規及心電圖檢測，觀察并記錄不良反應狀況。

2 結果

2.1 2組間血脂水平測定狀況 相對于治療前，2組治療后TC、TG、LDL-C及LCI水平降低，HDL-C升高(P<0.05)；相對于對照組，研究組治療后TC、TG、LDL-C及LCI水平較低，HDL-C較高(P<0.05)。見表1。

表1 2組間治療前后血脂水平測定狀況對比±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 2組間血管內皮功能指標狀況 相對于治療前，2組治療后sI-CAM-1、ET-1水平降低，NO水平升高(P<0.05)；相對于對照組，研究組治療后sI-CAM-1、ET-1水平較低，NO水平較高(P<0.05)。見表2。

表2 2組間治療前后血管內皮功能指標狀況對比±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 2組間基質金屬蛋白酶含量 相對于治療前，2組治療后MMP-1、MMP-9及TIMP-1含量降低(P<0.05)；相對于對照組，研究組治療后MMP-1、MMP-9及TIMP-1含量較低(P<0.05)。見表3。

表3 2組間治療前后基質金屬蛋白酶含量對比±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.4 2組間炎癥標志物測定狀況 相對于治療前，2組治療后Hs-CRP、IL-6、IL-1β及TNF-α水平降低(P<0.05)；相對于對照組，研究組治療后Hs-CRP、IL-6、IL-1β及TNF-α水平較低(P<0.05)。見表4。

表4 2組間治療前后炎癥標志物測定狀況對比±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.5 安全性分析 所有患者均獲得隨訪，無病例脫落現象，2組間不良反應輕微，體格檢查及肝腎功能、血常規及心電圖檢測均處于正常范圍之內，僅表現為胃腸道輕微反應，對照組惡心3例，腹瀉2例；研究組4例惡心嘔吐，2例頭痛，經對癥處理或自行緩解，對研究未產生影響。2組間不良率數據對比，差異無統計學意義。

3 討論

隨著生活水平及生活方式的不斷改善，冠心病不斷危害著人民的健康安全，衣原體感染對冠心病病情惡化及心血管急性事件的出現具有關鍵的意義[8]。其發病并機制十分復雜，可能與衣原體感染后導致免疫復合物沉積于血管壁,造成血管局部損傷，再加上血脂功能紊亂協同促進炎癥因子分析具有一定關系。不良的飲食方式與冠心病的發生率密切相關，高血脂是動脈粥樣硬化的高危因素，炎癥和支原體感染在動脈粥樣硬化進程中也起到推動作用。據報道衣原體感染能增加血脂紊亂者患冠心病的危險性,上述影響對女性血脂紊亂危害更為嚴重[9]。因此對于臨床冠心病降低心血管事件，可以從解決血脂代謝異常的角度出發，采取積極有效的治療及預防措施。現階段，療效顯著且安全高的降脂方案以他汀類藥物為主，選擇合適的他汀類降脂藥物成為臨床治療的重點課題[10]。氟伐他汀鈉是人工合成他汀類降脂藥，能夠競爭性阻斷膽固醇(TC)合成的限速酶，進而有效調節血脂水平。然而臨床關于氟伐他汀鈉對既往冠心病患者感染衣原體后動脈硬化危險因子影響的文獻報道較少。

血管內皮細胞是感覺與效應細胞，內皮功能失調時，內皮細胞分泌各種因子引起體內NO、ET-1等各種物質的變化,其含量可以用來反映血管內皮功能[11]。冠心病史衣原體感染患者外周血sICAM-1含量增高，其冠脈病變程度越嚴重,表明ICAM-1介導的炎癥反應與動脈粥樣硬化具有一定相關性[12]。氟伐他汀具有較短的清除半衰期及唯一無活性的循環代謝產物，在治療高脂血癥的同時,具有良好的內皮保護作用[13]。對本次研究結果進行分析，經氟伐他汀鈉治療后血管內皮指標如sI-CAM-1、ET-1、NO均得到改善，說明氟伐他汀鈉對于冠心病史衣原體感染患者血管內皮具有保護作用。

基質金屬蛋白酶類物質是細胞外基質代謝過程中重要的蛋白酶,可以降解細胞外基質，反映動脈粥樣硬化斑塊程度，冠心病患者體內MMP-1、MMP-9含量顯著升高[14]。另外衣原體感染可以誘導細胞因子表達,損傷內皮細胞,促進動脈粥樣斑塊進展[15]。已有較多文獻報道顯示他汀類藥物的心血管保護效應比降脂作用出現早，氟伐他汀可能通過抑制基質金屬蛋白酶的水平而發揮抗炎作用[16]。對本次研究結果進行分析，經氟伐他汀鈉治療后MMP-1、MMP-9及TIMP-1含量較低(P<0.05)，說明氟伐他汀鈉能降低冠心病史衣原體感染患者MMP-1、MMP-9及TIMP-1水平，提高斑塊穩定性，促進預后。

現階段支原體感染對冠心病的作用機制逐漸引起人們重視[17]，據報道慢性肺炎衣原體感染和炎癥反應與冠心病病情進展具有一定的相關性，以Hs-CRP、IL-6、IL-1β及TNF-α含量增多為主[18]。在炎癥過程中，支原體感染與血脂功能紊亂具有相互協同作用，共同導致冠心病史衣原體感染動脈粥樣硬化的發生、斑塊破裂[19]。因此降低血脂水平對于緩解冠心病肺炎衣原體感染炎癥狀態十分重要。據報道氟伐他汀鈉具有抑制平滑肌細胞增殖和聚集、減輕炎癥反應等調脂外作用[20]。對本次研究結果進行分析，經氟伐他汀鈉治療后Hs-CRP、IL-6、IL-1β及TNF-α水平較低(P<0.05)，說明氟伐他汀鈉能緩解冠心病肺炎衣原體感染炎癥狀態，起到抗炎作用。

本次研究發現氟伐他汀鈉能降低冠心病史衣原體感染患者血脂水平，改善血管內皮功能及炎癥狀態，安全性高。然而本次研究時間、樣本數有限，關于氟伐他汀鈉對冠心病史衣原體感染患者血管內皮功能、基質金屬蛋白酶及炎癥因子的影響需要循證醫學來證實。

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(編校：王儼儼)

Effect of fluvastatin sodium on the risk factors of atherosclerosis in previous coronary heart disease after infection with chlamydia pneumonia

WU Xiao-huaΔ, FANG Bo, YUAN Xiao-xu

(Deparment of Vasculocardiology, Zhoushan Hospital, Zhoushan 316000, China)

ObjectiveTo investigate the effect of fluvastatin sodium on the risk factors of atherosclerosis in patients with previous coronary heart disease.Methods58 cases meeting the inclusion criteria and diagnosed coronary heart disease history of chlamydial infection were selected and randomly divided into study group and control group, 29 cases in each group, the control group were given routine treatment, study group on the basis of conventional treatment of fluvastatin sodium(20 mg pertime, once daily) treatment.A total of 4 weeks treatment for a course, the blood lipid and vascular endothelial function, matrix metalloproteinases and inflammatory factor levels were determined before and after treatment, and adverse reactions were recorded between the two groups.ResultsCompared with the control group, the total cholesterol(TC),triglyceride(TG),low density lipoprotein cholesterol(LDL-C) and lipid comprehensive index(LCI) in study group after treatment were lower, the high density lipid-cholesterol(HDL-C) was higher, the soluble intercellular adhesion molecule-1(sI-CAM-1) and endothelin-1(ET-1) were lower, the NO was higher, matrix metalloproteinase-1(MMP-1), MMP-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1(TIMP-1) were lower, and tumor necrosis factor-α(TNF-α), interleukin 1 beta(IL-1β), high-sensitivity c-reactive protein(Hs-CRP) and IL-6 were lower(allP<0.05).All patients were followed up, only slight gastrointestinal adverse reaction, there was no significant difference in adverse reactions between the two groups.ConclusionThe fluvastatin sodium can reduce the blood lipid, the level of matrix metalloproteinases, improve vascular endothelial function and inflammatory state, with high safety.

fluvastatin sodium; a history of coronary heart disease; chlamydia infection; risk factors of atherosclerosis

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.09.018

鄔小花，通信作者，女，博士，住院醫師，研究方向：心臟疾病，E-mail：xiaoxiaohua113@126.com。

R541.4；R518

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