腦心通聯合依達拉奉治療糖尿病伴腦梗死患者的臨床療效及對血管內皮功能變化影響研究

林敏，王偉，洪文躍

(1.浙江省嵊泗縣人民醫院 內科，浙江 嵊泗 202450；2.舟山市中醫院 內分泌科，浙江 舟山 202450)

腦心通聯合依達拉奉治療糖尿病伴腦梗死患者的臨床療效及對血管內皮功能變化影響研究

林敏1，王偉1，洪文躍2Δ

(1.浙江省嵊泗縣人民醫院 內科，浙江 嵊泗 202450；2.舟山市中醫院 內分泌科，浙江 舟山 202450)

目的 探究腦心通治療糖尿病伴腦卒中事件的臨床療效及對血管內皮功能變化影響研究。方法 選取浙江省嵊泗縣人民醫院2014年1月～2016年1月收治的82例2型糖尿病合并腦梗死患者為研究對象，隨機將其分為對照組和研究組各41例，給予對照組依達拉奉治療，研究組在對照組的基礎上加用腦心通膠囊，2組均持續治療2 w。比較2組患者臨床治療效果，治療前后中醫證候積分變化，評價2組患者治療前后神經功能缺損評分以及日常生活能力評分，檢測2組患者治療前后空腹血糖及糖化血紅蛋白水平變化，檢測2組患者治療前后內皮素(ET-1)、一氧化氮(NO)、血栓素B2(TXB2)以及6-酮-前列腺素F1(6-keto-PGF1)，觀察2組患者治療期間不良反應發生情況。結果 研究組治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)，且治療后2組患者中醫證候積分均顯著降低(P<0.05)，研究組顯著低于對照組(P<0.05)；治療后2組患者NIHSS評分均顯著下降(P<0.05)，日常生活能力(ADL)量表評分顯著升高(P<0.05)，且研究組變化幅度顯著高于對照組(P<0.05)；治療后2組患者空腹血糖和糖化血紅蛋白水平均顯著降低(P<0.05)，且研究組顯著低于對照組(P<0.05)；治療后2組ET-1、TXB2水平顯著降低(P<0.05)，NO、6-keto-PGF1水平顯著升高(P<0.05)，且研究組變化幅度顯著高于對照組(P<0.05)；2組不良反應發生率無明顯差異。結論 腦心通膠囊聯合依達拉奉治療改善2型糖尿病合并腦梗死臨床療效顯著，且顯著改善患者血管內皮功能。

2型糖尿病；腦梗死；腦心通膠囊；依達拉奉；內皮功能

2型糖尿病是臨床上常見老年疾病，該病發病率高，并發癥多，長期高血糖可造成患者腦血管損傷，引發各種腦血管疾病，其中腦梗死為常見多發并發癥。2型糖尿病合并腦梗死是一種危急癥，長期高血糖可引發內皮功能紊亂，易引發動脈粥樣硬化，若不及時采取有效的治療干預措施，則嚴重威脅患者生命安全[1]。依達拉奉是一種自由基清除劑對腦組織有保護作用，可限制血管內皮功能的過氧化作用，緩解患者臨床癥狀。徐愛元[2]以及邵衛東[3]研究報道指出，僅僅采用該藥物治療，療效單一，不良反應多，使用有一定的局限性。隨著中醫藥的不斷發展，中藥在治療慢性病方面逐漸顯露其獨特的優勢，部分中藥對腦組織的保護作用有顯著療效。本研究探討腦心通膠囊聯合依達拉奉對2型糖尿病合并腦梗死患者的臨床療效及對血管內皮功能的影響，旨在為臨床制定合理有效的治療方案提供科學依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取浙江省嵊泗縣人民醫院2014年1月～2016年1月收治的82例2型糖尿病合并腦梗死患者為研究對象，采用隨機數字表法將其分為對照組和研究組各41例，研究組男26例，女15例，年齡42～73歲，平均年齡(62.12±6.58)歲，糖尿病病程3～10年，平均病程(5.62±1.65)年，腦梗死病程3～36 h，平均病程(25.32±6.21)h，腦梗部位：基底節15例，腦葉12例，腦干6例，小腦8例；對照組男23例，女18例，年齡43～75歲，平均年齡(61.24±7.12)歲，糖尿病病程3～11年，平均病程(5.87±1.24)年，腦梗死病程4～35 h，平均病程(24.65±4.62)h，腦梗部位：基底節16例，腦葉13例，腦干5例，小腦7例。2組患者一般資料在性別、年齡、糖尿病病程、腦梗死病程以及腦梗部位方面比較差異無統計學意義。本實驗經本院倫理協會批準，患者簽署知情同意書。

診斷標準：西醫診斷標準參照《中國2型糖尿病防治指南》[4]中2型糖尿病診斷標準：①具有典型糖尿病癥狀，多飲，多食，尿多，體重下降，視物模糊，手足麻木；②空腹血糖水平≥7.0 mmol/L或葡萄糖負荷后2h靜脈血糖≥11.1 mmol/L；及《各類腦血管疾病診斷要點》[5]中腦梗死診斷標準：動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死，①往往在安靜狀態下發病，且發病時多無明顯頭痛或嘔吐情況；②發病緩慢，多呈階段性，與腦動脈粥樣硬化有關；③發病后多意識清晰，無認知障礙；④伴有頸內動脈系統和椎基底動脈系統臨床癥狀和體征；⑤經CT、MRI影像學檢查確診。

中醫診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中關于“消渴”、“中風”的診斷標準，擬定以下2型糖尿病合并腦梗死的診斷標準：①主癥：半身不遂，肢體麻木，口舌歪斜，舌強語蹇，口渴喜飲，小便頻多，多食易饑；②次癥：頭暈目眩，氣短乏力，面色口白，肢體強急或軟癱，便干便秘，心悸，健忘，夜尿頻多，失眠；③舌脈：舌體胖而有齒痕，舌質淡紅或紫暗，有瘀斑或瘀點，舌苔白膩，舌下脈絡青紫迂曲，脈弦澀，沉遲澀。

納入標準：①符合上述中西醫診斷標準，且屬于動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死，屬于中醫氣虛血瘀證型；②自愿簽訂知情同意書，配合治療。

排除標準：①伴有腦出血、高血壓腦病、蛛網膜下腔出血以及動脈炎等疾病引起的血栓形成或伴有其他器質性腦病者；②合并嚴重肝腎功能不全，或嚴重心律不齊，造血系統等原發病疾病者；③伴有精神系統疾病，無法正常溝通交流者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤對本實驗所用藥物或已知藥物成分過敏者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對照組采用依達拉奉治療，將30 mL依達拉奉注射液(吉林省輝南長龍生化藥業股份有限公司，國藥準字H20080592)與100 mL 0.9%氯化鈉注射液混合，靜脈滴注，2次/天，持續治療2 w。研究組采用腦心通膠囊聯合依達拉奉治療，依達拉奉注射液使用方法參照對照組，口服腦心通膠囊(陜西步長制藥有限公司，國藥準字Z20025001)，2粒/次，3次/天，持續治療2 w。

1.2.2 觀察指標

① 觀察2組患者臨床療效，療效評定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]，顯效：臨床癥狀基本消失，體征明顯改善，中醫證候積分減少≥70%；有效：臨床癥狀有所改善，體征好轉，中醫證候積分減少≥30%；無效：臨床癥狀未見好轉甚至惡化，中醫證候積分減少<30%甚至增加。其中中醫證候積分按照病情嚴重程度主癥0～6分，次癥和舌脈0～3分進行評定，主癥和次癥、舌脈積分總和記為中醫證候積分。總有效率為顯效比例和有效比例之和。

② 根據患者病情嚴重情況，按照主癥0～6分，次癥、舌脈0～3分進行2組患者治療前后中醫證候積分評定。

③ 采用神經功能缺損程度(NIHSS)[7]和日常生活能力(ADL)量表[8]對2組治療前后神經功能缺損程度和日常生活能力進行評價，其中NIHSS評分越高，表示神經功能缺損程度越嚴重，ADL評分越高，表示日常生活能力越強。

④ 使用快速血糖儀(強生)和糖化血紅蛋白儀(DS5，英國)檢測2組患者治療前后空腹血糖水平以及糖化血紅蛋白水平變化。

⑤ 使用全自動生化分析儀(日立3500)檢測2組患者治療前后血管內皮功能相關指標水平變化，內皮素(ET-1)、一氧化氮(NO)、血栓素B2(TXB2)以及6-酮-前列腺素F1(6-keto-PGF1)。

⑥ 觀察2組患者治療期間出現肝功能異常，皮疹，黃疸等不良反應發生情況。

2 結果

2.1 療效比較 研究組治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者療效比較[n(%)]

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.2 中醫證候積分變化 治療前2組患者中醫證候積分比較差異無統計學意義，治療后2組中醫證候積分均顯著下降(P<0.05)，且研究組顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后中醫證候積分變化比較結果±s，分)

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group；#P<0.05，與治療前比較，compared with the same group pre-treatment

2.3 NIHSS、ADL評分比較 治療前2組患者NIHSS、ADL評分比較差異無統計學意義，治療后2組患者NIHSS評分均顯著下降(P<0.05)，ADL評分顯著升高(P<0.05)，且研究組變化幅度顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后NIHSS、ADL評分比較結果，分)

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group；#P<0.05，與治療前比較，compared with the same group pre-treatment

2.4 空腹血糖和糖化血紅蛋白水平比較 治療前2組患者空腹血糖和糖化血紅蛋白水平比較差異無統計學意義，治療后2組患者上述指標水平均顯著降低(P<0.05)，且研究組顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后空腹血糖和糖化血紅蛋白水平比較結果±s)

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group；#P<0.05，與治療前比較，compared with the same group pre-treatment

2.5 血管內皮功能相關指標水平變化 治療前2組患者ET-1、NO、TXB2、6-keto-PGF1水平比較差異無統計學意義，治療后2組ET-1、TXB2、水平顯著降低(P<0.05)，NO、6-keto-PGF1水平顯著升高(P<0.05)，且研究組變化幅度顯著高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前后血管內皮功能相關指標水平變化比較±s)

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group；#P<0.05，與治療前比較，compared with the same group pre-treatment

2.6 不良反應發生情況 治療期間對照組出現肝功能異常1例，皮疹1例，黃疸1例，不良反應發生率為7.32%，研究組出現肝功能異常1例，皮疹2例，黃疸2例，不良反應發生率為12.20%，研究組不良反應發生率高于對照組，但差異無統計學意義。

3 討論

2型糖尿病合并腦梗死發病機制較為復雜，糖尿病患者由于機體長期處于糖代謝紊亂狀態，導致體內出現過多自由基，加之機體抗氧化系統功能下降，進而加劇代謝紊亂的發生，引發各種疾病。有關研究指出[9]，2型糖尿病患者引發腦梗死與血管內皮功能損傷有密切關系。血管內皮功能檢測包括ET-1、NO、TXB2、6-keto-PGF1水平。其中內皮素是由內皮細胞分泌的一種活性多肽物質，對血管內皮細胞損傷有一定的作用。而血栓素和前列腺素在維持血小板功能和血管舒張方面有重要作用，2者作用相反，共同作用和維持合理平衡狀態。血栓素為前列腺素中的一種，可收縮血管，凝聚血小板，而前列腺素則是最后功能由內皮細胞以花生四烯酸為其實材料合成的一種衍生產物，其形態不穩定，在體內代謝后生成無活性而穩定性高的6-keto-PGF1。6-keto-PGF1可擴張血管，抑制血小板聚集[10]。NO對內皮細胞自身有保護作用，可影響內皮素的分泌，拮抗內皮素的生物學作用，從而維持血管張力[11]。有研究顯示[12-13]，急性腦梗死患者ET-1、6-keto-PGF1水平較正常人明顯升高，且NO、TXB2、水平較正常人明顯降低。其主要原因為動脈粥樣硬化對血管內皮功能細胞造成一定損傷，使血小板附著增加，促進其合成，釋放血栓素，形成血栓，而ET-1分泌增多則可加速缺血區域神經細胞的凋亡，推動病情的發展。因此，血管內皮功能與腦梗死關系密切。

依達拉奉是一種新型腦保護劑，該藥物可通過對脂質過氧化反應的控制，減輕腦組織細胞損傷，因此，該藥物對神經有較好的保護功能。此外，該藥物可減輕腦內花生四烯酸引起的腦水腫，減少缺血半暗帶的面積，抑制遲發型神經元的死亡，可防止血管內皮細胞損傷。臨床上采用該藥物治療腦梗死患者可顯著緩解患者臨床癥狀[14]。但在李雙娥等[15]的研究中，僅僅采用依達拉奉治療2型糖尿病合并腦梗死患者療效單一，局限性較大。本研究結果中，對照組治療總有效率偏低，且血管內皮功能改善不理想，與上述研究結論一致。

祖國醫學并無2型糖尿病合并腦梗死病名，根據其臨床癥狀可將該病歸屬于“消渴”、“中風”范疇，古代醫學家認為2者有相同的病機，如情志不舒，飲食不節等。古代醫學典籍《金匱要略》中記載，“絡脈空虛，賊邪不瀉，或左或右，邪氣反緩，正氣即急，正氣引邪，僻不遂”，“氣為血之帥，血為氣之母”，另有《醫林改錯》有語“氣足則血自活，元氣即虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀”可知瘀血停滯于腦絡，則可導致半身不遂，舌強語蹇，口舌歪斜等，故可知氣虛血瘀為消渴中風發病之基礎。現代中醫學家認為，2型糖尿病合并腦梗死主要病機在于氣虛血瘀，脾氣虧虛。消渴日久，則脾氣虧虛，無力推動血液運行，導致血瘀絡脈[16]。在絡脈失養，瘀阻的病理基礎上，氣血滲灌失常，營衛運行受阻，壅噻失和，瘀滯毒邪內生，毒反作用促生瘀血，加之虛毒，糖毒共同作用，加劇絡脈損傷，形成毒損絡脈的惡性循環，瘀阻于腦絡，毒損于腦絡則發于消渴合并中風[17]。

腦心通膠囊由黃芪、當歸尾、川穹、紅花、赤芍、地龍、桃仁等組成。方中生黃芪可補正氣，促使氣旺血行，瘀祛絡通，具有益氣活血，化瘀通絡之功效，故用為君藥；當歸補血活血，祛瘀而不傷血，可助君藥活血化瘀之功，故用為臣藥；赤芍、川穹、紅花、桃仁四味藥可助當歸活血通絡，增強通絡止痛之功效，地龍則痛經活絡，活血化瘀。諸藥合用，共奏活血化瘀，補氣通絡之功[18]。現代藥理學研究證實，黃芪具有抗氧化作用，可減輕機體氧化應激反應，清除自由基，改善神經缺損；當歸、川穹則可降血脂，抗血栓，降低并發癥發病的風險，增加安全性[17]。有關研究指出[19]，黃芪可通過增強血管內皮生長因子的表達，進而參與損傷細胞的修復過程，從而減少神經元的凋亡，發揮對神經細胞的保護作用，改善神經功能缺損。此外，血管內皮生長因子的高表達可減輕腦組織皺縮，或腫脹神經元數目，進而減輕膠質細胞腫脹，減少血管周圍間隙的滲出和水腫以及腦缺血再灌注損傷，發揮其對腦組織的保護作用[20]。

本研究結果顯示，研究組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)，治療后研究組NIHSS、ADL評分、血糖水平及血管內皮功能改善情況均顯著優于對照組(P<0.05)，且不良反應發生率無明顯差異。說明采用腦心通膠囊聯合依達拉奉治療2型糖尿病合并腦梗死患者高效安全。綜上所述，腦心通膠囊聯合依達拉奉治療2型糖尿病合并腦梗死患者可行性強。

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(編校：薛雪)

Effect of Naoxintong combined with edaravone on efficacy and vascular endothelial function of patients with type-2 diabetes complicated with cerebral infarction

LIN Min1, WANG Wei1, HONG Wen-yue2Δ

(1.Department of Internal Medicine, Shengsi People’s Hospital, Shengsi 202450, China; 2.Department of Endocrinology, Zhoushan Hospital of Traditional Chinese Medicine, Zhoushan 202450, China)

ObjectiveTo explore influence of Naoxintong capsule combined with edaravone on clinical efficacy and vascular endothelial function of patients with type-2 diabetes complicated with cerebral infarction.Methods80 cases of patients with type-2 diabetes complicated with cerebral infarction treated in Shengsi People’s Hospital in Zhejiang from January 2014 to January 2016 were selected as the objects, and were divided into control group and study group randomly, forty-one cases in each group.The control group were given edaravone treatment, and the study group were added Naoxintong capsule on the basis of the control group, treatment for two weeks in the two groups.Clinical therapeutic effect of the two groups and changes of TCM syndrome score before and after treatment were compared, and scores of nerve function defect and daily life ability were evaluated, and changes of blood glucose and glycosylated hemoglobin levels were detected, and endothelin(ET-1), nitric oxide(NO), thromboxane B2(TXB2) and 6- keto prostaglandin F1(6-keto-PGF1) were tested before and after treatment in the two groups.Adverse reactions were observed in the two groups in treatment.ResultsThe total effective rate of the study group was significantly higher than that of the control group(P<0.05), and TCM syndrome scores of the two groups were significantly decreased after treatment in the two groups(P<0.05), which of the study group was significantly lower than that of the control group(P<0.05).After treatment, NIHSS score of the two groups significantly decreased(P<0.05), and ADL score significantly increased(P<0.05), and changes of the study group were significantly higher than those of the control group(P<0.05).Fasting blood glucose and glycosylated hemoglobin levels significantly decreased in the two groups(P<0.05), which of the study group were significantly lower than those of the control group(P<0.05).Levels of ET-1 and TXB2significantly decreased(P<0.05), levels of NO and 6-keto-PGF1 significantly increased(P<0.05), and changes in the study group were significantly higher than those in the control group(P<0.05).There was no significant difference in incidence of adverse reactions between the two groups.ConclusionThe effect is obvious of Naoxintong capsule combined with edaravone in treratment of patients with type-2 diabetes complicated with cerebral infarction, and can improve vascular endothelial function of patients.It can be widely used in clinical.

type-2 diabetes; cerebral infarction; naoxintong capsule; edaravone; vascular endothelial function

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.09.031

林敏，男，本科，副主任醫師，研究方向：內科，E-mail：ssxrmyylm@163.com；洪文躍，通信作者，男，本科，副主任醫師，研究方向：內科，E-mail：zsszyyhwy623131@163.com。

R587.2

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