高危組前列腺癌根治術后雄激素剝奪治療聯合早期放射治療對局部控制及近期生存率的影響

靳　松　張　天　鄭穎潔　宋黎明　平　浩　瓦斯里江·瓦哈甫　牛亦農*　邢念增*

(1.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院泌尿外科, 北京 100020；2.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院放療科， 北京 100020)

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高危組前列腺癌根治術后雄激素剝奪治療聯合早期放射治療對局部控制及近期生存率的影響

靳松1張天2鄭穎潔2宋黎明1平浩1瓦斯里江·瓦哈甫1牛亦農1*邢念增1*

(1.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院泌尿外科, 北京 100020；2.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院放療科， 北京 100020)

【摘要】目的 探討內分泌治療合并早期放射治療對高危前列腺癌患者根治術后的局部控制及近期生存率的影響。方法收集首都醫科大學附屬北京朝陽醫院14例高危組前列腺癌根治術后行三維適形放射治療(three dimension-conformal radiotherapy, 3D-CRT)或調強放射治療(intensive modulation radiotherapy, IMRT)聯合內分泌治療的患者，收集患者基本信息、手術信息，并隨訪放射治療期間的相關合并癥、術后及放射治療后前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)變化與生存狀態，并進行統計學分析。結果14例患者治療后隨訪時間2～52個月，平均隨訪時間20個月。在放射治療療期間，5例患者出現輕度尿頻、尿急，2例出現輕度腹瀉、腹脹，1例患者出現白細胞一過性降低，血紅蛋白、血小板無異常，無其他合并癥發生；1例患者放射治療療后24個月，PSA由最低0.056 ng/mL升高至6 ng/mL，但無明顯局部復發和遠處轉移跡象，恢復比卡魯胺及亮丙瑞林治療5個月后，PSA降至1.539 ng/mL。其他13例患者無生化指標反彈及臨床局部復發。結論高危前列腺癌根治術后，早期輔助放射治療聯合內分泌治療可以改善患者局部控制及近期生存率。

【關鍵詞】高危前列腺癌；前列腺癌根治術；放射治療；雄激素剝奪治療

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是威脅老年男性健康的常見惡性腫瘤之一。2015年美國男性中前列腺癌的新發病例和死亡病例分別為228 000例和27 540例，分別位居新發病例第1位和死亡病例第2位，每7位男性中就有1位診斷為前列腺癌[1]。我國前列腺癌的發病率低于西方國家, 但隨著生活方式改變、人口老齡化及前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)篩查等診斷方法的普及與改進, 近年來前列腺癌的發病率呈快速上升的態勢，相關文獻[2]報道1998-2008 年中國男性前列腺癌發病率的年均增加比例為12.07%，中國城市男性前列腺癌發病率增加幅度高于農村，分別為8.53 /10萬和2.53 /10萬，目前在某些大城市前列腺癌已躍居男性泌尿生殖系統腫瘤發病率的第1位。

高危前列腺癌是具有顯著進展性、可伴有臨床癥狀并且能導致患者死亡的疾病。最新2016年美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南[3]指出高危前列腺癌定義為患者接受治療前的Gleason評分為8～10 分，或臨床分期≥T3a，或血清總PSA≥20.0 ng/mL。且高危前列腺癌根治術后常有精囊侵犯、手術切緣陽性、包膜外侵犯、區域淋巴結轉移、術后PSA仍然檢測得到或者降低后重新升高等情況。術后病理提示精囊侵犯，手術切緣陽性，前列腺癌包膜外侵犯，或有區域淋巴結轉移的前列腺癌稱為局部晚期前列腺癌[3-6]，這部分前列腺癌根治術后生化指標復發及局部病灶復發風險高，且可能遠處轉移。目前針對高危前列腺癌的綜合治療一直是全球泌尿外科醫師關注的熱點。歐洲泌尿外科學會(European Association of Urology, EAU)及NCCN指南均提出放射治療(radiotherapy, RT)與/或雄激素剝奪治療是此類前列腺癌常用的輔助治療方案[3- 7]。Thompson等[8]也指出前列腺癌術后合并輔助放射治療對患者術后復發及遠期生存有明顯益處。中華泌尿外科學會(Chinese Urology Association， CUA)前列腺癌診斷治療指南推薦術后輔助放射治療聯合輔助內分泌治療，內分泌治療時間最少應為18個月[9]，但輔助性放射治療在我國開展范圍有限，放射治療時機的把握尚未有統一的標準。

本研究回顧性分析了自2010-2015年在首都醫科大學附屬北京朝陽醫院前列腺癌根治術后進行放射治療的高危前列腺癌患者資料, 探討輔助性放射治療對PCa局部控制和生存優勢的影響，以及輔助性放射治療恰當時機的把握。

1資料與方法

1.1臨床資料

收集首都醫科大學附屬北京朝陽醫院高危組前列腺癌根治性切除術放射治療患者共14例，患者年齡51～74歲, 平均年齡64.93歲，手術前血清PSA質量濃度 6.61～66.28 ng/mL，平均質量濃度20.86 ng/mL；血PSA<10 ng/mL 2例，血PSA 10～20 ng/mL 6例, 血PSA>20 ng/mL 6例。直腸指診均可觸及結節。全身骨掃描檢查均未發現骨轉移。經直腸超聲、MRI檢查提示局限性前列腺癌，均行前列腺根治性切除術，術后Gleason評分6分1例，7分3例，8分4例，9分6例，前列腺癌TNM病理分期為T2aN0M0～T3bN1M0，淋巴結轉移4例，手術切緣可疑陽性或是陽性5例。14例患者中7例行三維適形放射治療(three dimension-conformal radiotherapy, 3D-CRT)模式放射治療，7例行調強放射治療(intensive modulation radiotherapy, IMRT)模式放射治療。術后6個月至1年內尿控恢復后進行放射治療(表1)。

表1　患者基本情況

PSA:prostate specific antigen； WBC:white blood cell.

1.2放射治療過程

1)明確放射治療禁忌證：血常規和肝、腎功能檢查正常。

2)體位固定: 患者取仰臥位，雙臂上舉，雙手抱肘置于額部，姿態放松，熱塑體膜固定體位。

3)CT模擬定位(使用飛利浦 Brilliance)：患者保持定位體位進行掃描，掃描范圍自第一腰椎上緣至肛門下5cm。掃描方法, 使用螺旋CT平掃，采用3 mm或5 mm層厚掃描。靶區勾畫和放射治療計劃設計，腫瘤靶區(gross tumor volume, GTV)=臨床靶區(clinical target volume, CTV1)，包括前列腺區+精囊+受累淋巴結+局部高危區域，在每個CT層面上畫出靶區體積(planning target volume, PTV)及風險：PTV1是以CTV1外放0.5cm，直腸前壁處外放0.3 mm； CTV2為盆腔淋巴引流區+CTV1，PTV2是以CTV2外放0.5cm，直腸前壁處外放0.3 mm。憑重建的3D圖像，分別勾畫出靶區和正常組織，同時在每個CT平面上考慮小腸、結腸、直腸、膀胱、盆腔骨髓、股骨頭及表面皮膚的保護，并用劑量-體積直方圖評價每個危機器官和正常組織的劑量分布狀況。

4)放射治療處方劑量: 總劑量46～72 Gy，2 Gy/次，1次/d，5次/周，6～7周完成，其中CTV1：66～72 Gy，CTV2：46～48 Gy。95%PTV體積接受100%以上的處方劑量照射。

5)進行風險評估：確保正常組織器官損傷風險在可接受范圍內。

6)雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy, ADT)： 14例高危組前列腺癌患者術后給予雄激素剝奪治療，采用黃體生成激素釋放激素(luteinzing hormone releasing hormone, LHRH)類似物化學去勢療法, 藥物選用醋酸亮丙瑞林(3.75 mg)或者戈舍瑞林(3.6 mg), 皮下注射，每28 d為1周期, 同時服用雄激素受體阻斷劑比卡魯胺150 mg Qd,或氟他胺250 mg Tid，術后內分泌治療時間為6～18個月不等。

7)觀察指標：放射治療期間, 每周血常規、生化檢查1次，并監測患者排尿、排便等放射治療不良反應。前列腺根治術后前3個月每個月監測血PSA變化，之后每3～6個月復查PSA，每年復查盆腔磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)。

2結果

14例患者治療后隨訪時間2～52個月，平均隨訪時間20個月。在放射治療期間，5例患者出現輕度尿頻、尿急，2例出現輕度腹瀉、腹脹，1例患者出現白細胞一過性降低，血紅蛋白、血小板無異常，無其他嚴重合并癥發生；1例患者在術后6個月時自行停用內分泌治療，后監測PSA最低時PSA為0.086 ng/mL。手術后11個月進行放射治療，放射治療后PSA最低點至0.046 ng/mL。放射治療后24個月，PSA升高至6 ng/mL，但無明顯局部復發和遠處轉移跡象，該患者恢復內分泌治療，應用比卡魯胺及亮丙瑞林治療5個月，PSA降至1.539 ng/mL。其他13例患者無指標復發及局部復發跡象，目前PSA均小于0.02 ng/mL。

3討論

高危組前列腺癌術后，根據病理結果及術后PSA水平，給予輔助性放射治療與雄激素剝奪治療為主的綜合性治療。放射治療從治療目的上也分為術后輔助性放射治療(adjuvant radiotherapy, ART)和挽救性放射治療(salvage radiotherapy, SRT)。輔助放射治療通常使用外照射放射治療(external beam radiotherapy, EBRT)，包括三維適形放射治療(three dimension-conformal radiotherapy, 3D-CRT)、調強放射治療(intensive modulation radiotherapy, IMRT)。3D-CRT和IMRT是較新的精確放射治療技術方式，可以精確定位腫瘤的位置，減少正常組織所受的放射損傷，減少放射治療后的不良反應。

EORTC 8794[10]、SWOG 22911[11]和ARO 96-02[12]三大臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)試驗已經證實前列腺癌根治術后合并精囊侵犯、手術切緣陽性、包膜外侵犯且無區域淋巴結轉移患者行ART可以提高患者生存率，延緩生化指標復發等。其中，EORTC 8794[10]和SWOG 22911[11]應用的是EBRT放射治療技術，而ARO 96-02[12]應用的是3D-CRT放射治療技術，放射劑量范圍為50～78 Gy。3個RCT試驗的無生化指標復發生存率，ART組均明顯高于對照組；EORTC 8794[10]和SWOG 22911[11]的局部無進展生存率，ART組明顯好于對照組(EORTC 22911: ART組局部進展率8.4%, 單純手術組局部進展率17.3%；SWOG 8794: ART組局部進展率8%，單純手術組局部進展率22%)，并且SWOG 22911[11]ART組的無轉移生存率高于對照組。

挽救性放射治療(salvage radiotherapy, SRT)是指針對根治術后復發性前列腺癌患者(PSA升高或是局部復發者)進行放射治療。有研究者[13-18]認為早期ART影響患者術后的尿控恢復，且不良反應較大，從而認為腫瘤復發后采用SRT同樣可以給患者帶來很大益處。Siegmann等[16]發現患者行前列腺癌根治術后動態觀察檢測血清總PSA變化，在PSA升高且PSA<0.28 ng/mL時進行SRT可以給患者帶來最大收益。

2016版NCCN指南[3]針對高危前列腺癌根治術后伴手術切緣陽性、精囊侵犯、包膜外侵犯、術后PSA仍可檢測到以及淋巴結轉移者，推薦術后輔助放射治療；而2015版EAU指南[7]針對高危前列腺癌推薦術后均推薦輔助放射治療，但是術后進行放射治療的時機尚未統一。上文提到的3個大型的RCT實驗也未提及到前列腺癌根治術后進行放射治療的時間。Bolla等[19]和Thompson等[11]報道術后立即給予放射治療，而Wiegel等[12]的研究是在術后8～12周給予放射治療。Thompson等[20]的另一實驗針對431例SWOG數據庫進行RCT實驗，采用了術后16周進行放射治療。

在筆者的臨床實踐中，考慮到種族與體質等區別，以及前列腺癌根治術后尿控恢復情況，一般在術后6月后，1年內進行放射治療，而在放射治療前給予雄激素剝奪治療，控制疾病進展。腫瘤總劑量66～72 Gy，2 Gy/次，1次/d，5次/周，6～7周完成，其中CTV1：66～72 Gy，CTV2：46～48Gy。包括前列腺區+精囊+受累淋巴結+局部高危區域，在每個CT層面上畫出靶區體積(PTV)及風險：PTV1是以CTV1外放0.5 cm，直腸前壁處外放0.3 mm； CTV2為盆腔淋巴引流區+CTV1，PTV2是以CTV2外放0.5 cm，直腸前壁處外放0.3 mm。憑重建的3D圖像，分別勾畫出靶區和正常組織，同時在每個CT平面上考慮小腸、結腸、直腸、膀胱、盆腔骨髓、股骨頭及表面皮膚的保護，并用劑量-體積直方圖評價每個危機器官和正常組織的劑量分布狀況。

患者放射治療后不良反應(放射性膀胱炎、放射性腸炎、肝腎功能異常、皮膚病變等)發生率小，本研究中，只有1例患者出現放射治療后生化指標復發(此例患者曾有術后自行中斷內分泌治療情況)，其他患者均無生化指標反彈及局部復發。

2015版NCCN指南[3]推薦：根治性前列腺切除術后輔助內分泌治療是淋巴結陽性患者的標準。針對高危前列腺癌根治術后伴手術切緣陽性、精囊侵犯、包膜外侵犯、術后PSA仍可檢測到以及淋巴結轉移者，推薦術后RT±ADT(2～3年)；而2015版EAU指南[7]針對高危前列腺癌推薦術后均輔助放射治療聯合ADT(2～3年)。我國2014版最新泌尿外科診斷治療指南[9]與EAU相吻合。相關研究[21-23]已經證實術后輔助雄激素剝奪治療2年對于高危前列腺癌患者有明顯受益。

總之，對于高危組前列腺癌行根治術后，病理結果示淋巴結轉移、手術切緣陽性以及包膜外侵犯，術后PSA仍可檢測到的患者，早期行輔助放射治療聯合輔助性雄激素剝奪可以改善患者預后，提高患者生化無復發率及局部無進展率，減少遠處轉移，延長患者生存期。

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編輯慕萌

Effect of early radiotherapy combined with androgen deprivation therapy after radical prostatectomy on local control and survival in patients with high-risk prostate cancer

Jin Song1, Zhang Tian1, Zheng Yingjie2, Song Liming1, Ping Hao1，Wasilijiang·wahafu1，Niu Yinong1*, Xing Nianzeng1

(1.DepartmentofUrology,BeijingChaoyangHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100020,China; 2.DepartmentofRadiotherapy,BeijingChaoyangHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100020,China)

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effect of radiotherapy combined with androgen deprivation therapy after radical prostatectomy on local control and survival in patients with high-risk prostate cancer.MethodsFourteen patients with high-risk prostate cancer seen from 2010 to 2015 were treated with three dimension-conformal radiotherapy (3D-CRT) or intensive modulation radiotherapy (IMRT) combined with androgen deprivation therapy after radical prostatectomy. The basic information, surgery, radiotherapy complications, prostate specific antigen (PSA) after surgery and survival condition of the patients were collected.ResultsMean follow-up period was 20 (2-52) months. During radiotherapy, no severe complications occurred in the fourteen treated patients, 5 patients had mild frequent or urgent urination, 2 patients had mild diarrhea and abdominal distension, and only 1 patient had transient reduced leucocyte count without abnormal hemoglobin and platelet. PSA increased to 6 ng/mL from 0.056 ng/mL after radiotherapy without local recurrence and metastasis in one patient who resumed taking androgen deprivation therapy (bicalutamide and leuprorelin) for 5 months and PSA decreased to 1.539 ng/mL. The other 13 patients survived without biochemical and local recurrence.ConclusionEarly adjuvant radiotherapy combined with androgen deprivation therapy after radical prostatectomy improve the local control and survival in the patients of high-risk prostate cancer.

【Key words】high-risk prostatic cancer; radical prostatectomy; radiotherapy; androgen deprivation therapy

基金項目：北京市衛生系統高層次衛生技術人才(2011-3-014)。This study was supported by the High-level Technical Personnel of Beijing Health System (2011-3-014).

*Corresponding authors， E-mail：farmerniu@163.com, nianzeng2006@vip.sina.com

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.03.012]

【中圖分類號】R 737.25

(收稿日期：2016-04-06)

網絡出版時間：2016-06-0719∶07網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160607.1907.052.html

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