阿托伐他汀聯合丹參多酚治療慢阻肺合并肺動脈高壓患者的臨床效果

嚴杰，沈青

(解放軍第一一七醫院 呼吸科，浙江 杭州 310004)

阿托伐他汀聯合丹參多酚治療慢阻肺合并肺動脈高壓患者的臨床效果

嚴杰Δ，沈青

(解放軍第一一七醫院 呼吸科，浙江 杭州 310004)

目的 評價阿托伐他汀聯合丹參多酚治療慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases, COPD)合并肺動脈高壓(pulmonary hypertension, PH)的臨床療效及對血清缺氧誘導因子-1α(hypoxia inducible factor -1 alpha, HIF-1α)、內皮素-1(endothelin-1, ET-1)、腎上腺髓質素(adrenal medulla, ADM)的影響。方法 選擇30例COPD合并PH患者隨機分成2組，各15例。2組均予常規治療，包括休息、持續低流量吸氧、積極抗感染、止咳祛痰、舒張氣管、糾正水電解質平衡等。對照組予阿托伐他汀鈣片20 mg口服，1次/天 。觀察組予阿托伐他汀鈣片20 mg口服，1次/天；丹參多酚200 mg+0.9%氯化鈉溶液250 mL，靜脈滴注，1次/天。療程均為10 d。分別于治療前、后檢測6 min步行距離(6 MWD)、血流動力學參數[包括肺動脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure，PASP)、心輸出量(cardiac output，CO)、右心室舒張末壓(right ventricular end diastolic pressure，RVEDP)]和血清HIF-1α、ET-1、ADM水平。結果 經治療后，2組6MWD、PASP、CO、RVEDP均較同組治療前明顯改善，觀察組較對照組改善更顯著，差異有統計學意義(P<0.05)。經治療后，2組HIF-1α、ET-1均較同組治療前明顯降低，而ADM均較同組治療前明顯升高(P<0.05)。觀察組和對照組比較，HIF-1α、ET-1均明顯降低，而ADM明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 阿托伐他汀聯合丹參多酚可顯著降低COPD合并PH患者的肺動脈壓力，提高運動耐量，其作用機制可能與調節HIF-1α、ET-1、ADM的表達有關。

慢性阻塞性肺疾病；肺動脈高壓；缺氧誘導因子-1α；內皮素-1；腎上腺髓質素

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases, COPD)是以氣流受限不完全可逆為特點的疾病。COPD急性加重期主要表現為呼吸系統受損，可同時伴有全身炎癥反應，病情遷延反復可導致心肺功能不全，嚴重影響患者勞動能力和生活質量[1]。隨著人口老齡化和空氣污染加劇，COPD發病率呈逐年上升趨勢[2]。肺動脈高壓(pulmonary hypertension, PH)是COPD患者的常見并發癥，COPD合并PH為影響預后的獨立危險因素[3]，可顯著增加病死率[4]。如早期對肺動脈壓力進行有效控制，可顯著改善患者癥狀和預后[5]。目前，COPD合并PH尚無特效治療方法[6]。本研究旨在評估阿托伐他汀聯合丹參多酚治療COPD合并PH的臨床療效及對血清缺氧誘導因子-1α(hypoxia inducible factor -1 alpha, HIF-1α)、內皮素-1(endothelin-1, ET-1)、腎上腺髓質素(adrenal medulla, ADM)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月～2015年12月就診于解放軍第一一七醫院的COPD合并PH患者30例。納入標準：符合COPD診斷[7]；符合PH診斷[8]，即右心導管測量靜息狀態下肺動脈平均壓(mean pulmonary artery pressure，mPAP)≥25 mmHg，肺毛細血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)≤15 mmHg；年齡18～70歲；簽署知情同意書。排除標準：近6月內服用內皮素受體拮抗劑、前列腺素衍生物、5-磷酸二酯酶抑制劑或其他血管擴張劑者；合并肺癌等惡性腫瘤者；合并嚴重肝腎功能異常者；不能完成6 min步行距離(6MWD)檢查者。2組患者在年齡、性別、病程等方面均無統計學差異。本研究經解放軍第一一七醫院倫理委員會審核通過。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：將30例患者用隨機數字表法分為2組，各15例。2組均予常規治療，包括休息、持續低流量吸氧、積極抗感染、止咳祛痰、舒張氣管、糾正水電解質平衡等。對照組予以阿托伐他汀鈣片(國藥準字H20051407，輝瑞制藥有限公司)20 mg口服，1次/天 。觀察組在對照組治療基礎上，予以丹參多酚(國藥準字Z20110011，天津天士力之驕藥業有限公司)200 mg+0.9%氯化鈉溶液250 mL，靜脈滴注，1次/天。療程均為10 d。

1.2.2 療效評價：所有患者治療前、后均接受如下檢測：參考標準方法[9]進行6MWD。參考文獻[10]進行超聲心動圖及血流動力學指標檢測，包括：肺動脈收縮壓(PASP)、心輸出量(CO)、右心室舒張末壓(RVEDP)。

1.2.3 血清學指標的檢測：晨起空腹抽取外周靜脈血5 mL，離心取血清，-70 ℃凍存備測。采用酶聯免疫(ELISA)法測定血清中HIF-1α、ET-1、ADM水平，按照試劑盒說明書操作。HIF-1α小鼠抗人單克隆抗體(BM0912)、ET-1小鼠抗人單克隆抗體(BM1888)、ADM兔抗人多克隆抗體(BA0630)試劑盒均購至武漢博士德生物科技公司。

2 結果

2.1 2組一般資料的比較 2組患者在年齡、性別、病程、原發病等方面均無統計學差異。見表1。

表1 2組一般資料的比較Tab.1 Comparison of general information between two groups

2.2 2組6MWD、血流動力學指標的比較 經治療后，2組6MWD、PASP、CO、RVEDP均較同組治療前明顯改善，觀察組較對照組改善更顯著，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組6MWD、血流動力學和血清學指標的比較±s)Tab.2 Comparison of 6MWD, hemodynamics and serological indexes between two ±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.3 2組血清學指標的比較 經治療后，2組HIF-1α、ET-1均較同組治療前明顯降低，而ADM均較同組治療前明顯升高。觀察組和對照組比較，HIF-1α、ET-1均明顯降低，而ADM明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組血清學指標的比較Tab.3 Comparison of serological indexes between two ±s，ng/L)

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

3 討論

COPD的主要危險因素包括吸煙、職業性粉塵、環境污染、感染及遺傳等[11]。COPD合并PH由多因素共同作用所致，缺氧導致肺血管內皮細胞功能、代謝和結構的改變是PH發病的始動因素，而血管內皮受損可進一步導致缺氧相關神經體液因子和血管活性物質的產生和釋放異常，血管收縮和舒張因子失衡，最終外周肺血管阻力升高[12]。HIF-1α是機體缺氧反應中關鍵的核轉錄因子，并可在調控ET-1、ADM的表達，參與PH形成過程中血管收縮和重塑[13]。ET-1為內皮細胞過度激活或損傷產生的肽類激素，具有強大的收縮血管和促進血管重塑的作用[14]。過表達的ET-1和肺血管內皮細胞上ET-B受體結合，可生產大量氧自由基，進而導致內皮細胞的脂質過氧化損害，形成惡性循環而加重肺動脈高壓[15]。缺氧可誘導血管內皮細胞、血管平滑肌細胞生產ADM，為循環中ADM的重要來源。ADM可降低肺血管阻力，對維持肺循環穩定、緩解肺動脈壓力增高有一定的保護意義[16]。

臨床上除了積極控制感染、糾正缺氧、改善微循環等常規措施外，擴張肺血管、減輕肺血管重構、抑制肺小血管內微血栓形成則是治療COPD合并PH的關鍵。他汀類藥物選擇性作用于羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，能顯著減少膽固醇的合成進而調節脂代謝，同時還能通過抗氧化、抗凝、抗炎、改善肺功能、改善心肌重構等多條途徑發揮血管保護作用[17]。COPD在中醫屬于“肺脹”、“喘證”，病機是氣虛、淤血、痰濁，治療上應“理氣化瘀”、“益氣固本”、“清化痰濁”。 丹參多酚是從丹參中提取的有效成分，能改善血流動力學、抗血小板聚集、調節血脂代謝和改善內皮細胞功能[18]。

本研究結果顯示，常規治療加用阿托伐他汀可明顯地降低肺動脈壓力，提高運動耐量。研究顯示，他汀類藥物可治療和預防肺動脈高壓，延緩肺功能的惡化和降低病死率[19]。本研究中，阿托伐他汀聯合丹參多酚能更顯著地降低肺動脈壓力，提高運動耐量。進一步研究顯示，阿托伐他汀聯合丹參多酚能顯著地降低血清HIF-1α的表達水平，進而調節縮血管隱因子ET-1和舒血管因子ADM的表達。研究顯示，COPD合并PH患者的HIF-1αmRNA及蛋白表達均顯著升高[20]。研究顯示，丹參多酚可降低血清ET-1水平，改善微循環，調節血管內皮功能[21]。

綜上所述，阿托伐他汀聯合丹參多酚可顯著降低COPD合并PH患者的肺動脈壓力，提高運動耐量，其作用機制可能與調節HIF-1α、ET-1、ADM的表達有關。

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(編校：席大力)

Clinical efficacy of atorvastatin and salvia miltiorrhiza polyphenols in COPD combined with PH

YAN JieΔ，SHEN Qing

(Department of Respiratory Diseases, The 117th Hospital of PLA, Hangzhou 310004, China)

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy of atorvastatin combined with salvianolate in treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) complicated with pulmonary arterial hypertension (PH) , and its influence on hypoxia inducible factor-1 alpha (HIF-1α), endothelin-1 (ET-1), adrenomedullin (ADM) in serum.Methods30 cases of COPD patients with PH were randomly divided into 2 groups, each of 15 cases. The two groups were given conventional treatment, including rest, continuous low flow oxygen, anti infection, relieving cough and phlegm, relaxing tracheal, correcting water and electrolyte balance. Control group was

Atorvastatin Calcium Tablets 20 mg orally, once daily. Observation group was received Atorvastatin Calcium Tablets 20 mg once daily, once daily; salvianolic 200 mg+0.9% sodium chloride solution 250 mL, intravenous drip, once daily. The course of treatment was 10 d. Before and after treatment, 6 min walking distance(6 MWD) and hemodynamic parameters were detected, including pulmonary artery systolic blood pressure (PASP), cardiac output (CO), right ventricular end diastolic pressure (RVEDP) , and HIF-1, ET-1 and ADM level in serum.ResultsAfter treatment, 6MWD, PASP, CO, RVEDP of the two groups were significantly improved compared with the same group before treatment. But compared with control group, observation group was improved significantly, the difference was statistically significant (P<0.05). After treatment, HIF-1 alpha, ET-1 of the two groups were significantly lower than the same group before treatment, but ADM were significantly increaser(P<0.05). Compared with control group, HIF-1 alpha, ET-1 of observation group were significantly decreased, while the ADM was significantly increased, the difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionAtorvastatin combined with salvia miltiorrhiza polyphenols can significantly reduce the pulmonary artery pressure in patients with COPD and PH, increase exercise tolerance, and its mechanism maybe related to the regulation of the expressions of HIF-1, ET-1 and ADM.

chronic obstructive pulmonary diseases; pulmonary hypertension; hypoxia inducible factor -1 alpha; endothelin -1; adrenal medulla

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.016

嚴杰，通信作者，男，碩士，主治醫師，研究方向：呼吸病學，E-mail：y8330576177@163.com。

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