鹽酸表柔比星聯(lián)合卡培他濱片治療三陰性乳腺癌患者的臨床效果及對(duì)血清OPN、VEGF-C的影響

徐丹英，袁雁，李福明

(浙江省嘉興市第二醫(yī)院 普外科，浙江 嘉興 314000)

鹽酸表柔比星聯(lián)合卡培他濱片治療三陰性乳腺癌患者的臨床效果及對(duì)血清OPN、VEGF-C的影響

徐丹英Δ，袁雁，李福明

(浙江省嘉興市第二醫(yī)院 普外科，浙江 嘉興 314000)

目的 鹽酸表柔比星聯(lián)合卡培他濱片治療三陰性乳腺癌患者的臨床效果及對(duì)血清骨橋蛋白(osteopontin，OPN)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C(vascular endothelial growth factor C，VEGF-C)的影響。方法 選取確診三陰性乳腺癌患者80例，隨機(jī)分成2組，每組40例。對(duì)照組給予表柔比星治療，聯(lián)合組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合卡培他濱片治療，21 d一個(gè)療程，治療4個(gè)療程。檢測(cè)治療前后血清OPN及VEGF-C水平，觀察其臨床療效及不良反應(yīng)事件。結(jié)果 與治療前比較，2組血清OPN及VEGF-C水平均降低(P<0.05)；與對(duì)照組比較，聯(lián)合組血清OPN及VEGF-C水平均較低(P<0.05)，臨床療效較高(P<0.05)，不良反應(yīng)率較低(P<0.05)。結(jié)論 卡培他濱片聯(lián)合表柔比星能有效治療三陰性乳腺癌，且顯著降低血清OPN及VEGF-C水平，安全性高。

三陰性乳腺癌；卡培他濱；表柔比星；骨橋蛋白

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，在婦女惡性腫瘤中僅次于子宮癌，已成為威脅婦女健康的主要病因。近十幾年來(lái)，我國(guó)乳腺癌發(fā)病率逐年升高，已居女性惡性腫瘤的首位[1]，發(fā)病年齡也趨于年輕化。三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是指雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progestin receptor，PR)及人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)均陰性的乳腺癌[2]。TNBC占全部乳腺癌的10%～20%[3]，是乳腺癌中較特殊的病理類(lèi)型，臨床具有侵襲性及高復(fù)發(fā)率、死亡率特點(diǎn)，且預(yù)后較差。因此，TNBC已成為國(guó)內(nèi)外乳腺癌研究的新焦點(diǎn)。因TNBC的病理特殊性，目前臨床主要治療手段為化療，常用的藥物有紫杉烷類(lèi)及蒽環(huán)類(lèi)抗生素等。本文將卡培他濱片聯(lián)合表柔比星對(duì)TNBC患者進(jìn)行治療，觀察血清骨橋蛋白(osteopontin，OPN)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C(vascular endothelial growth factor C，VEGF-C)水平的變化，為其治療提供新途徑，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月～2015年12月在浙江省嘉興市第二醫(yī)院乳腺科確診的80例女性乳腺癌患者，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對(duì)照組。聯(lián)合組40例，平均年齡(48.8±5.9)歲，絕經(jīng)3例；病理分型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌14例，腺癌16例，髓樣癌10例；臟器轉(zhuǎn)移：肺轉(zhuǎn)移10例，骨轉(zhuǎn)移17例、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移13例。對(duì)照組40例，平均年齡(47.6±6.2)歲，絕經(jīng)4例；病理分型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌16例，腺癌13例，髓樣癌11例；臟器轉(zhuǎn)移：肺轉(zhuǎn)移12例，骨轉(zhuǎn)移13例、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例。經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審核通過(guò)，患者及家屬知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)及組織學(xué)證實(shí)均為乳腺癌；免疫學(xué)檢查ER、PR、HER-2均為陰性；存在可測(cè)量的乳腺腫瘤病灶，大小在2.4～4.9 cm；預(yù)計(jì)生存期≥6月；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者近期未予腫瘤治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他原發(fā)性惡性腫瘤病史者；不能耐受卡培他濱片及表柔比星者；妊娠及即將妊娠者；合并嚴(yán)重的肝腎功能不全者；合并嚴(yán)重全身性疾病及心、腦、肺等重要臟器功能障礙者；依從性差，不能配合完成研究者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對(duì)照組給予注射用鹽酸表柔比星[輝瑞制藥(無(wú)錫)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000496]治療，具體用量：表柔比星70 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液100 mL于第1天靜滴，21 d為1個(gè)療程；聯(lián)合組在對(duì)照組表柔比星基礎(chǔ)上聯(lián)合卡培他濱片(上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024) 治療，具體用量：卡培他濱片每天2500 mg/m2，分早晚飯后30 min口服，連服14 d，休息7 d，21 d為1個(gè)療程。2組患者均連續(xù)治療4個(gè)療程。

1.2.2 觀察指標(biāo)

① 血清指標(biāo)： 2組患者均在治療前、治療后晨起空腹采肘靜脈血5 mL，4 ℃ 3 000 r/min離心20 min，收集上層血清于試管中。血清骨橋蛋白(osteopontin，OPN)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C(vascular endothelial growth factor C，VEGF-C)水平采用ELISA雙抗體夾心法測(cè)定，試劑盒由上海廣銳生物科技有限公司生產(chǎn)，嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

② 療效評(píng)價(jià)：完全緩解，乳腺腫瘤病灶消失，且持續(xù)時(shí)間>4周；部分緩解，乳腺腫瘤病灶的最大直徑總和減少≥50%，持續(xù)時(shí)間>4 w，且未新發(fā)乳腺腫瘤病灶；穩(wěn)定，乳腺腫瘤病灶的最大直徑總和減少<50%，持續(xù)時(shí)間>4 w，無(wú)新發(fā)乳腺腫瘤病灶；惡化，乳腺腫瘤病灶最大直徑總和有所增加或新發(fā)乳腺腫瘤病灶。治療有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

③ 不良反應(yīng)事件：觀察記錄在服藥過(guò)程中出現(xiàn)的任何不良反應(yīng)事件并及時(shí)給予對(duì)癥處理。不良反應(yīng)事件主要存在非血液毒性(惡心、嘔吐，腹瀉，乏力，手足綜合征，肝功能損害)、血液毒性(白細(xì)胞降低，中性粒細(xì)胞降低，貧血)及心臟毒性。

2 結(jié)果

2.1 血清OPN及VEGF-C水平變化 與治療前比較，2組OPN、VEGF-C水平均降低(P<0.05)；與對(duì)照組比較，聯(lián)合組OPN、VEGF-C水平均較低(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組血清OPN及VEGF-C水平變化Tab.1 Comparison of serum OPN and VEGF-C levels between two ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 臨床療效比較 經(jīng)4個(gè)療程治療后，聯(lián)合組治療有效率為77.5%，與對(duì)照組45.0%比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.90，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組臨床療效比較[n(%)]Tab.2 Comparison of efficacy between two groups[n(%)]

#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 不良反應(yīng) 本研究未出現(xiàn)因不良反應(yīng)而死亡的患者，聯(lián)合組血小板減少8例，中性粒細(xì)胞降低8例，貧血7例、及心臟毒性2例，共25例；對(duì)照組血小板減少14例，中性粒細(xì)胞降低12例，貧血11例、及心臟毒性2例，共39例，2組不良反應(yīng)比較存在明顯差異(χ2=15.31，P<0.05) ，予對(duì)癥處理后可緩解。

3 討論

隨著乳腺癌基因型的深入研究，三陰性乳腺癌(TNBC)越來(lái)越受到人們的關(guān)注，由于缺乏孕激素、激素及人表皮生長(zhǎng)因子受體，故不能應(yīng)用內(nèi)分泌及曲珠單抗靶向等治療手段，患者預(yù)后普遍較差。關(guān)于TNBC化療仍是重要的治療方法，但目前尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案。蒽環(huán)類(lèi)藥物是最常用、廣譜和有效的抗腫瘤藥物[4]，其中表柔比星(epirubicin, EPI)是一種常用的細(xì)胞周期非特異性蒽環(huán)類(lèi)藥物。EPI 作用機(jī)制：直接嵌入DNA核堿對(duì)之間，干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程，阻止mRNA的形成[5]，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增值。此外，EPI 可抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的生物活性，發(fā)揮抗腫瘤的作用。卡培他濱片是一種口服氟尿嘧啶(5-FU)前體藥物[6]，經(jīng)胸苷磷酸酶轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶殺傷腫瘤細(xì)胞，成為新一代的腫瘤選擇性靶向藥物。本研究中，經(jīng)4個(gè)療程治療后，聯(lián)合組治療有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；在不良反應(yīng)事件中未出現(xiàn)死亡患者，2組在惡心、嘔吐，腹瀉，乏力，手足綜合征，肝功能損害等非血液毒性比較無(wú)差異性，而血液毒性及心臟毒性不良反應(yīng)事件，存在明顯差異(P<0.05)。結(jié)果表明，卡培他濱片聯(lián)合表柔比星治療TNBC具有較好的臨床療效，且不良反應(yīng)少，安全性高，與羅莉等[7]報(bào)道結(jié)果一致。

OPN是一種分泌性磷酸化糖蛋白[8]，參與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后。研究表明，OPN與乳腺癌的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，其可作為一項(xiàng)有意義的血清標(biāo)志。OPN生物功能通過(guò)以下信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來(lái)完成[9]：①整合素途徑；②BRCA1途徑；③NF-κB途徑；④CD44途徑。OPN在乳腺癌組織中陽(yáng)性表達(dá)率較高，且濃度越高，患者生存期越短,并易發(fā)生體內(nèi)臟器轉(zhuǎn)移。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組與對(duì)照組比較，患者血清OPN水平較低(P<0.05)，表明卡培他濱片聯(lián)合表柔比星可有效降低TNBC患者血清OPN水平。因此，研究乳腺癌患者血清OPN的表達(dá)狀況,可為乳腺癌的診斷、治療提供新的方向。VEGF-C是腫瘤淋巴管生成中最重要的調(diào)控因子[10]，而淋巴轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散重要的方式。有關(guān)研究表明，VEGF-C在乳腺癌淋巴管的發(fā)生及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[11]。因此，血清VEGF-C水平的降低對(duì)TNBC患者的預(yù)后具有關(guān)鍵性作用。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組與對(duì)照組比較，患者血清VEGF-C水平較低(P<0.05)，表明卡培他濱片聯(lián)合表柔比星可明顯降低TNBC患者血清VEGF-C水平，抑制TNBC腫瘤細(xì)胞的淋巴轉(zhuǎn)移。有研究證實(shí)，OPN與VEGF-C蛋白的表達(dá)與浸潤(rùn)性乳腺癌的進(jìn)展有一定的相關(guān)性[12]，筆者認(rèn)為聯(lián)合檢測(cè)血清OPN與VEGF-C可為T(mén)NBC的治療及預(yù)后的預(yù)測(cè)提供一定的理論依據(jù)。

通過(guò)對(duì)80例三陰性乳腺癌患者的治療及觀察，發(fā)現(xiàn)卡培他濱片聯(lián)合表柔比星是臨床療效較好的治療方法，不良反應(yīng)少，安全性高，且能顯著降低患者血清骨橋蛋白及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C水平，為三陰性乳腺癌的治療提供新途徑。聯(lián)合用藥的遠(yuǎn)期療效、安全性及生存情況有待下一步的完整隨訪(fǎng)及分析，對(duì)本次結(jié)果加以證實(shí)。

[1] 解云濤.家族性乳腺癌BRCA1、2基因突變檢測(cè)及臨床應(yīng)用[J].中國(guó)實(shí)用外科雜志, 2013 33(3):233-235.

[2] 王琢,王麗娟,張穎超,等.老年三陰型乳腺癌患者和青年患者臨床生物學(xué)特征對(duì)比[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2013,33(3):694-695.

[3] 李海歌,韓暉云,殷福花,等.乳腺數(shù)字化攝影與磁共振成像在三陰性乳腺癌診斷中的應(yīng)用[J].實(shí)用醫(yī)技雜志,2013,20(10):1080-1081.

[4] 苗愛(ài)雨,常才,王芬,等.二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)評(píng)價(jià)蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)乳腺癌患者左心房功能的影響[J].中華超聲影像學(xué)雜志,2013,22(5):448-450.

[5] 王寧,張陽(yáng)德,廖明媚,等.鹽酸表柔比星聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞凋亡的抑制作用[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2013,18(5):490-494.

[6] 唐波,王若倫,葉麗卡,等.卡培他濱聯(lián)用華法林致消化道出血1例[J].中國(guó)新藥與臨床雜志,2015,34(8):647-648.

[7] 羅莉,唐東昕,王定雪,等.表柔比星聯(lián)合卡培他濱治療三陰性乳腺癌的療效及安全性分析[J].中國(guó)生化藥物雜志,2015,35(9):138-140.

[8] 孫靜云,徐吉敏,嚴(yán)明,等.骨橋蛋白與肝癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)關(guān)系的研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志,2013,33(16):937-939.

[9] 楊莉,魏玲,左文述.骨橋蛋白與乳腺癌的研究現(xiàn)狀[J].中華腫瘤防治雜志，2011,18(14):1133-1136.

[10] 于浩,盛修貴,張師前.腫瘤淋巴管生成研究進(jìn)展[J].中華腫瘤防治雜志,2013,20 (8):1033-1036.

[11] 呂曉紅,楊樹(shù)才,李鑫磊,等.Smad4和VEGF-C的表達(dá)與乳腺癌淋巴管生成之間的關(guān)系[J].解剖科學(xué)進(jìn)展,2013,19(4):316-319.

[12] 王征,王永霞.骨橋蛋白和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C蛋白在浸潤(rùn)性乳腺癌組織中的表達(dá)及意義[J].廣東醫(yī)學(xué),2013,34(12):1901-1903.

(編校：王儼儼)

Epirubicin hydrochloride combined with capecitabine tablets on serum OPN,VEGF-C and its efficacy in triple-negative breast cancer

XU Dan-yingΔ, YUAN Yan, LI Fu-ming

(Department of General Surgery, The Second Hospital of Jiaxing, Jiaxing 314000, China)

ObjectiveTo explore epirubicin hydrochloride combined with capecitabine tablets on serum levels of osteopontin (OPN), vascular endothelial growth factor C (VEGF-C) and its efficacy in the treatment of patients with triple-negative breast cancer.Methods80 cases triple-negative breast cancer were selected, randomly divided into two groups, 40 cases in each group.The control group were given epirubicin treatment, joint group on the basis of the control group were combined with capecitabine, 21 days for a course of treatment, four courses of treatment.The serum levels of OPN and VEGF-C pre- and post-treatment were detected, the efficacy and adverse reactions were observed.ResultsCompared with before treatment, the serum levels of OPN and VEGF-C in two groups were lower post-treatment(P<0.05).Compared with control group, the OPN and VEGF-C levels in joint group were lower (P<0.05), the efficacy was higher and the adverse reaction was lower (P<0.05).ConclusionThe epirubicin hydrochloride combined with capecitabine tablets could reduce serum OPN and VEGF-C levels in the treatment of patients with triple-negative breast cancer, with high security.

triple-negative breast cancer; capecitabine; epirubicin; osteopontin

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.035

徐丹英，通信作者，女，本科，主治醫(yī)師，研究方向：乳腺疾病的診治，E-mail：docxdy@163.com。

R737.9

A