寨卡病毒病

林　丹，嚴(yán)延生

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寨卡病毒病

林丹，嚴(yán)延生

福建省疾病預(yù)防控制中心，福建省人獸共患病研究重點實驗室,福州350001

摘要：寨卡病毒病是由寨卡病毒引起的急性傳染病。人體因受攜帶病毒的雌性伊蚊叮咬而得病，為自限性疾病，隱性感染率高，癥狀輕，但有可能引起胎兒/嬰兒小頭畸形和格林-巴利綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥。實驗室檢測方法包括PCR檢測病毒RNA和檢測血清中的病毒抗體(IgM)。該疾病目前無有效的抗病毒藥物和疫苗，一般采用對癥治療的方法即可痊愈。寨卡病毒病的預(yù)防措施與其他蟲媒病毒相同，即預(yù)防蚊蟲叮咬和采取蟲媒控制措施。該病上世紀(jì)中葉起源于非洲，2007年起傳播范圍不斷擴(kuò)大，速度不斷加快。截止2015年3月，全球共有52個國家和地區(qū)有寨卡病毒本地傳播。

關(guān)鍵詞：寨卡病毒；寨卡病毒病；小頭畸形；格林-巴利綜合征；蚊媒

寨卡病毒病(Zika virus disease)是由寨卡病毒(Zika virus)引起的一種自限性急性傳染病[1]。命名來源于發(fā)現(xiàn)地——烏干達(dá)的寨卡樹林(Zika Forest)[2]。寨卡病毒通過受到感染的伊蚊屬蚊子叮咬傳播到人[3]，還可能由懷孕的母親在懷孕或生產(chǎn)過程中傳播給胎兒或嬰兒[4]，也可能發(fā)生性傳播[5]或輸血傳播[6]。感染后，僅有20%的患者出現(xiàn)癥狀[7]，包括輕微發(fā)熱、皮疹、結(jié)膜炎、肌肉和關(guān)節(jié)痛、全身乏力以及頭痛等，這些癥狀通常持續(xù)2～7天。寨卡病毒病可能會造成神經(jīng)和自身免疫系統(tǒng)的并發(fā)癥[3]，如格林-巴利綜合征(Guillian-Barré syndrome)，孕婦感染寨卡病毒則可能引起嬰兒小頭畸形。

世界衛(wèi)生組織(WHO)于2016年2月12日對寨卡病毒病定義如下[8]：疑似病例——發(fā)熱和或皮疹，同時至少有以下一個癥狀或體征：關(guān)節(jié)痛；關(guān)節(jié)炎；結(jié)膜炎(非化膿性/充血性)；可能病例——疑似病例寨卡病毒 IgM陽性(且沒有其它黃病毒感染證據(jù))，有流行病學(xué)關(guān)聯(lián)(發(fā)病前2周和確診病例有接觸史，或在寨卡病毒流行地區(qū)居住或旅行史)；確診病例——有實驗室診斷依據(jù)：血清或其他樣本(唾液、組織、尿液，全血)寨卡病毒核酸陽性；或寨卡病毒 IgM陽性，PRNT90 滴度≥20，PRNT90 滴度與其它黃病毒相比≥4，同時要排除其它黃病毒感染。

WHO于2016年 3月10日對外公布的態(tài)勢報告[9]中指出，2007年1月1日-2016年3月9日，全球共有52個國家和地區(qū)有寨卡病毒本地傳播，其中2015年以來，報告寨卡病毒病本地傳播的國家和地區(qū)為41個。報告本地傳播寨卡病毒且小頭畸形病例升高的國家為巴西和法屬波利尼亞(其中巴西報告與寨卡病毒感染相關(guān)的小頭畸形病例641例，法屬波利尼西亞報告8例)；報告本地傳播且格林-巴利綜合征升高的國家為9個(巴西、委內(nèi)瑞拉、薩爾瓦多、哥倫比亞、法屬波利尼西亞、蘇里南、馬提尼克、波多黎各和巴拿馬)，其中4個國家(法屬波利尼西亞、蘇里南、巴西、委內(nèi)瑞拉)報告格林-巴利綜合征病例同時有寨卡病毒感染的實驗室證據(jù)。

截至2016年3月3日，美洲地區(qū)共31個國家和地區(qū)報告本地傳播疫情。其中巴西2014年底在東北部地區(qū)發(fā)現(xiàn)發(fā)熱皮疹的聚集性病例，2015年5月首次確診為寨卡病毒病，巴西衛(wèi)生部估計2015年巴西感染寨卡病毒的病例約為40～130萬例。哥倫比亞2015年10月1日至2016年2月20日報告病例超過4萬例，其中超過1萬例確診。2007年以來，西太區(qū)共有15個國家和地區(qū)報告本地病例。非洲的佛得角2015年10月1日至2016年2月7日報告疑似病例7千例。

截至2016年3月10日，我國內(nèi)地共報告輸入性顯性感染寨卡病毒病確診病例13例，其中廣東8例，浙江4例，江西1例；輸入國家為委內(nèi)瑞拉9例，薩摩亞3例，蘇里南1例；入境口岸分別為廣州7例，深圳5例，上海1例。目前尚無本地感染病例報告，但不同省份在不同時期都極有可能面臨著寨卡病毒輸入和本地傳播的風(fēng)險。

1病原學(xué)特征

寨卡病毒屬于黃病毒科(Flaviviridae)黃病毒屬(Flavivirus)[9]，與登革病毒、黃熱病毒、乙腦病毒、西尼羅病毒特征相似[10]。

1.1形態(tài)寨卡病毒結(jié)構(gòu)呈球形，有包膜，包覆E蛋白和M蛋白，直徑約為50 nm，其表面蛋白呈二十面體對稱狀排列[11]。它包含一個直徑約 25-30 nm的核蛋白，由宿主細(xì)胞膜介導(dǎo)的脂質(zhì)雙分子層包裹。病毒顆粒直徑約40 nm，表面棘突約5-10 nm[12]，見(圖1)。

圖1　寨卡病毒形態(tài)結(jié)構(gòu)[11]

1.2基因組該病毒是全長為10 794 kb的不分節(jié)段單股正鏈RNA病毒[13-14]，包含兩個側(cè)翼非編碼區(qū)(5′ NCR和3′ NCR)。該基因組5′末端有1個甲基化的帽狀結(jié)構(gòu)用于細(xì)胞翻譯；3′末端非多聚腺苷酸化，但形成循環(huán)結(jié)構(gòu)。該二級結(jié)構(gòu)通過宿主XRN1降解基因組RNA形成亞基因組黃病毒RNA(sfRNA)，sfRNA 與該病毒的致病性密切相關(guān)[15]，可抑制宿主RIG-I的抗病毒活性，使病毒發(fā)揮作用[16]。病毒顆粒RNA具有傳染性，同時兼具基因RNA和病毒信使RNA的功能。通過宿主和病毒蛋白酶共同翻譯和翻譯后處理，病毒全基因組可翻譯為全長3 419 aa的多聚體蛋白。寨卡病毒的開放讀碼框為： 5′-C-prM-E-NS1-NS2A-NS2B-NS3-NS4A-NS4B-NS5-3′，單個多聚蛋白代碼可裂解為衣殼蛋白(C)， 前體膜(prM)， 包膜(E)， 和非結(jié)構(gòu)蛋白(NS)[12]，見(圖2)。

圖2　寨卡病毒基因結(jié)構(gòu)[11]

1.3基因復(fù)制寨卡病毒的繁殖周期與已知的其他黃病毒一致[17]。病毒通過包膜蛋白誘導(dǎo)的內(nèi)吞作用附著于宿主細(xì)胞膜受體。病毒膜與內(nèi)吞膜融合，病毒的ssRNA釋放至宿主細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，翻譯為多聚蛋白，隨后裂解，形成病毒組裝所需的結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)蛋白。基因復(fù)制發(fā)生于胞內(nèi)被稱為“細(xì)胞質(zhì)病毒工廠”的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，形成dsRNA基因組。dsRNA基因組轉(zhuǎn)錄后形成更多的ssRNA基因組。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)進(jìn)行重新合成的新病毒粒子被運送至高爾基體，而后釋放至細(xì)胞內(nèi)空間，使新合成的病毒可以感染更多宿主細(xì)胞。

1.4分型寨卡病毒的全基因組序列已經(jīng)公開[18]，可分為非洲系和亞洲系兩大譜系[19-20]。系統(tǒng)發(fā)育研究表明，在美洲地區(qū)流行的寨卡病毒與亞洲系毒株關(guān)系密切，也是導(dǎo)致2013-2014年法屬波利尼西亞寨卡病毒疫情暴發(fā)的流行株。

2致病機(jī)制

寨卡病毒在伊蚊體內(nèi)的的潛伏期為10天，主要的脊椎動物宿主為猴子和人類[21]。該病毒的致病機(jī)制被假設(shè)為開始于感染點附近的樹突細(xì)胞感染，后擴(kuò)散至淋巴結(jié)并入血。與黃病毒一般在細(xì)胞質(zhì)中復(fù)制不同，寨卡病毒的抗原出現(xiàn)于受感染的細(xì)胞核內(nèi)。

3流行病學(xué)

二十世紀(jì)五十年代起，赤道周圍的非洲和亞洲國家時有寨卡病毒病病例發(fā)生[22]。該病毒于2013—2014年間向東橫跨太平洋，到達(dá)法屬波利尼西亞、新喀里多尼亞、庫克群島和復(fù)活節(jié)島，并于2015年傳至墨西哥、中美洲、加勒比海地區(qū)和南美洲，并在那里流行。繼首次于烏干達(dá)發(fā)現(xiàn)寨卡病毒以來[14]，非洲和亞洲有如下國家出現(xiàn)該病毒：加蓬、埃及、尼日利亞、塞內(nèi)加爾、塞拉利昂、科特迪瓦、中非共和國、柬埔寨、密克羅尼西亞、馬來西亞、巴基斯坦、印度、泰國、菲律賓、印度尼西亞。

3.1發(fā)現(xiàn)1947年4月，烏干達(dá)黃熱病研究所的科研人員從該國維多利亞湖附近的寨卡森林關(guān)在籠內(nèi)的恒河猴體內(nèi)首次分離出寨卡病毒[23]，而后于1948年1月再次從該地點的非洲伊蚊(Aedesafricanus)體內(nèi)分離出該病毒[24-25]。但直到1954年，才從人體內(nèi)成功分離出寨卡病毒[26]。

3.2流行歷史1952年在烏干達(dá)和尼日利亞進(jìn)行的血清學(xué)調(diào)查結(jié)果[26]表明，寨卡病毒已經(jīng)感染人類。 一項針對所有年齡段84人為調(diào)查對象的血清學(xué)調(diào)查顯示，其中50人的血清中含有抗體，所有40歲以上調(diào)查對象均已產(chǎn)生免疫。同年印度的一項研究[27]表明，大量印度人已經(jīng)對寨卡病毒產(chǎn)生免疫反應(yīng)，提示該病毒早已廣泛感染人群。1951—1981年[21]，人感染寨卡病毒的情況陸續(xù)出現(xiàn)在其他靠近赤道的非洲國家，如中非共和國、埃及、加蓬、塞拉利昂、坦桑尼亞和烏干達(dá)，以及部分亞洲國家，如印度、印度尼西亞、馬來西亞、菲律賓、泰國和越南。但2007年以前[28]，非洲和東南亞僅報告發(fā)生14例人感染寨卡病毒病例。

寨卡病毒病的第一次暴發(fā)發(fā)生于2007年[29]，地點位于密克羅尼西亞聯(lián)邦Yap島，島上居民7 500人中有73%的人口都受到感染，49例病例被確診，住院病例數(shù)與死亡病例數(shù)均未被報告。這也是寨卡病毒病在非洲和亞洲以外地區(qū)被首次報告。第二次[30]也是最大的一次寨卡病毒病暴發(fā)發(fā)生于法屬波利尼西亞(2013-2014年)，感染人口約28 000人，占當(dāng)?shù)乜側(cè)丝跀?shù)的11%[31]。隨后，直至2015年，寨卡病毒始終在太平洋島國蔓延[31-35]，涉及國家包括新喀里多尼亞、庫克群島、復(fù)活節(jié)島、瓦努阿圖、所羅門群島、斐濟(jì)。

3.3疫情現(xiàn)狀2015年5月寨卡病毒病出現(xiàn)于巴西東北部并傳遍全國[36-37]。該次疫情中巴西寨卡病毒流行株與法屬波利尼西亞流行株最為接近，提示寨卡病毒是由太平洋島國傳入巴西[38]。而后歐洲[39-40]、中南美洲[41]、加勒比海國家和亞洲[42]都相繼報告了輸入性的寨卡病毒感染病例，都是由旅行者從疫區(qū)回國時帶入。在中南美洲、墨西哥和加勒比海國家的流行擴(kuò)散較為嚴(yán)重。2016年1月，WHO發(fā)布聲明[43]，1 500 000人已經(jīng)感染了寨卡病毒[44],預(yù)測該病毒可能于年底前蔓延至整個美洲的大部分地區(qū)。

3.4宿主與傳播方式人體因受攜帶病毒的雌蚊叮咬感染寨卡病毒。人類是宿主，蚊子是傳播媒介[32]。母嬰傳播與實驗室污染也有報道，目前還懷疑寨卡病毒能通過性傳播[45]與輸血傳播[46]。但具有公共衛(wèi)生意義大面積傳播流行的方式主要為前者。

寨卡病毒的脊椎動物宿主主要是特定環(huán)境中的猴子，僅產(chǎn)生地方性蚊-猴-蚊的循環(huán)，有極小的幾率感染人類。2007年之前，寨卡病毒未在人間產(chǎn)生過大規(guī)模流行。同屬黃病毒家族的黃熱病毒、登革病毒和基孔肯雅病毒等蟲媒病毒倒是偶爾出現(xiàn)人-蚊-人的循環(huán)傳播，出現(xiàn)流行[47]。自然界中，寨卡病毒宿主僅限于靈長類動物[21]，但也有研究發(fā)現(xiàn)多種野生動物體內(nèi)可檢出寨卡病毒抗體[48]。

3.4.1蚊媒傳播目前已知多種伊蚊可以攜帶該病毒[49]。包括非洲伊蚊、埃及伊蚊、A.vitattus、A.furcifer、A.apicoargenteus、A.luteocephalus[21]。研究表明，寨卡病毒在蚊媒體內(nèi)的潛伏期大約為10 d。

2007年[50]在加蓬城市地區(qū)寨卡病毒暴發(fā)疫情中的傳播媒介是被稱為“老虎蚊”的白紋伊蚊，提示寨卡病毒入侵新環(huán)境時傳播媒介發(fā)生了改變。白紋伊蚊同時也是大范圍傳播基孔肯雅病毒和登革病毒的主要載體。因此研究人員擔(dān)心，在白紋伊蚊肆虐的歐洲城市地區(qū)將發(fā)生寨卡病毒本地傳播[51]。寨卡病毒潛在傳播風(fēng)險的大小與傳播媒介的分布緊密相關(guān)。被提及最多的寨卡病毒載體埃及伊蚊由于貿(mào)易和旅游往來，正逐漸擴(kuò)大其分布[52]。埃及伊蚊目前分布廣泛[53]，橫跨五大洲，包括北美洲和歐洲外圍地區(qū)(馬德拉、荷蘭、黑海沿岸東北部地區(qū))。

3.4.2性傳播近期有許多病例提示了寨卡病毒出現(xiàn)直接人傳人的可能性[53]，這將第一次證實蟲媒疾病可通過性接觸傳播。截至2016年2月，至少有3例病例提示寨卡病毒能夠通過性行為傳播[54]。2014年，一名男性在患寨卡病毒病至少兩周(最長可能10周)后，精液通過實驗室分離培養(yǎng)出寨卡病毒[45]。第2例疑似性傳播病例是曾在塞內(nèi)加爾進(jìn)行蚊蟲研究的美國生物學(xué)家，曾多次被蚊蟲叮咬。2008年8月，他返回美國后曾與當(dāng)年未出過國的妻子發(fā)生無保護(hù)性行為，此后在第6 d出現(xiàn)發(fā)熱癥狀。她的妻子隨后也出現(xiàn)發(fā)熱癥狀。兩人血液中寨卡病毒抗體陽性，確診感染[55]。第3個案例發(fā)生在2016年2月，美國達(dá)拉斯縣一名患者因與另一名從寨卡病毒暴發(fā)國家返回的染病者有過性接觸而被感染[56]。另有14例可能的性傳播病例正在接受調(diào)查[57]，所有這些案例都涉及由男性到女性的的寨卡病毒傳播。

意大利研究者通過回顧性檢測也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果[58]：2014年5月一名懷疑患登革熱的男子實為寨卡病毒病病例，并且可能通過性傳播使其女友感染寨卡病毒。2016年2月對這兩例病例標(biāo)本的回顧性檢測結(jié)果為寨卡病毒中和抗體陽性。

3.4.3母嬰傳播2015年，研究人員從兩例胎兒小頭畸形的孕婦羊水中檢測到寨卡病毒RNA[44]，提示該病毒已經(jīng)可以通過胎盤發(fā)生母嬰傳播。美國疾控中心對來自巴西北里奧格蘭德的2例患有小頭畸形并在出生后20 h內(nèi)死亡的新生兒腦組織和2例流產(chǎn)兒的胎盤及其他組織中進(jìn)行RT-PCR檢測寨卡病毒核酸，結(jié)果均為陽性[59]，因此懷疑寨卡病毒感染可能與新生兒非正常小頭和腦部受損(小頭畸形)有關(guān)。專家認(rèn)為，最危險的時期是懷孕的前三個月，特別是孕婦未察覺已懷孕。目前還不清楚寨卡病毒是如何通過胎盤，損傷胎兒處于生長期的大腦。

3.4.4其他傳播途徑截止2016年2月，沒有確診病例被證實為通過輸血感染寨卡病毒[33]。寨卡病毒通過輸血傳播的潛在風(fēng)險判斷基于2013年11月-2014年2月法屬波利尼西亞寨卡疫情暴發(fā)期間的一項研究。該研究中有2.8%(42)的獻(xiàn)血者寨卡病毒的RNA檢測結(jié)果為陽性，且在獻(xiàn)血時無任何癥狀。但其中11人于獻(xiàn)血后出現(xiàn)寨卡病毒病相關(guān)癥狀[46]。

4診斷

4.1臨床表現(xiàn)1964年出現(xiàn)了第一例有完整病案記錄的寨卡病毒病病例，其中描述的癥狀始于頭疼，而后在接下來的一天時間內(nèi)斑丘疹遍布身體各重要部位。病人自身感覺不適，有發(fā)熱和背部疼痛的癥狀。1973年的另一份病案記載寨卡病毒病患者出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛和頭痛，但沒有出現(xiàn)皮疹。另一起出現(xiàn)在印度尼西亞的寨卡病毒病疫情暴發(fā)中有7名患者都出現(xiàn)發(fā)熱，但其他癥狀卻各不相同，包括腹痛、頭暈、腹瀉、厭食等，但全都沒有出現(xiàn)皮疹。Yap島上的疫情中患者則出現(xiàn)斑丘疹、關(guān)節(jié)疼痛和結(jié)膜炎。但所有病例都為輕癥且通常在一周內(nèi)自愈，不需住院治療，也沒有發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險[21]。

在大多數(shù)情況下，寨卡病毒病是一種相對輕微的疾病，僅有五分之一的患者出現(xiàn)癥狀[21]。最常見的癥狀為輕微發(fā)熱、乏力、皮疹、關(guān)節(jié)肌肉痛和結(jié)膜炎[60]。其他癥狀還包括頭痛、乏力、頭暈、四肢水腫、眼眶痛、厭食、畏光、胃腸不適、咽痛、咳嗽、阿佛它潰瘍、背痛，盜汗、淋巴結(jié)腫大。這些癥狀都沒有特異性，因而寨卡病毒病容易被誤診為其他細(xì)菌和病毒感染。

4.2并發(fā)癥

4.2.1胎兒/嬰兒小頭畸形2016年2月1日， WHO宣布[61]，鑒于孕期寨卡病毒感染與小頭畸形存在高度可疑的因果關(guān)系，繼2014年法屬波利尼西亞發(fā)生類似聚集性病例之后，巴西近期報告的小頭癥和其他神經(jīng)疾患聚集性病例構(gòu)成國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。

孕婦感染寨卡病毒與胎兒宮內(nèi)生長受限有關(guān)，病毒通過母嬰傳播可能導(dǎo)致胎兒腦部發(fā)育異常，可能導(dǎo)致流產(chǎn)[59]或小頭畸形[62-63]。

寨卡病毒病流行期間，巴西報告了大量新生兒小頭畸形病例(頭圍低于出生時性別和孕齡平均值的2個標(biāo)準(zhǔn)差以上)。2015年3月至2016年1月，巴西至少報告了4 783例孕婦感染寨卡病毒后的小頭畸形疑似病例，與以前相比增加了20倍，但只有404例確診，709例排除，3 670例還在調(diào)查中。因此懷疑妊娠期感染寨卡病毒可能會引起先天性小頭畸形。雖然巴西的小頭畸形病例在時間與空間上均與寨卡疫情暴發(fā)緊密相關(guān)[64]，但還需要更多調(diào)查與研究提供強(qiáng)大的證據(jù)支持。

巴西里約熱內(nèi)盧的研究人員試圖證實妊娠期寨卡病毒和胎兒嚴(yán)重致死性后果的相關(guān)性[65]。該研究調(diào)查了2015年9月至2016年2月88例有皮疹的孕婦，其中72例(82%)的血液和/或尿液寨卡病毒核酸檢測陽性，研究者對她們進(jìn)行了前瞻性臨床檢查和系列超聲檢查。該研究沒有發(fā)現(xiàn)已知的可引起胎兒先天性發(fā)育受限和胎盤功能不全的其他病毒感染證據(jù)，支持孕婦感染寨卡病毒和胎兒死亡以及胎盤異常之間的關(guān)聯(lián)。盡管孕婦臨床表現(xiàn)輕微，但胎兒的結(jié)局嚴(yán)重，包括2例死亡(分別于孕后36周和38周)，其他的胎兒發(fā)育異常還包括伴有或不伴有小頭畸形的宮內(nèi)發(fā)育受限、心室鈣化或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，羊水量異常或腦、臍動脈血流異常等。孕婦急性寨卡病毒感染的時間為孕后5周至38周。42例寨卡病毒陽性孕婦接受超聲檢查，其中12例(29%)有胎兒異常表現(xiàn)，而陰性的16例則沒有發(fā)現(xiàn)異常。異常的超聲發(fā)現(xiàn)包括5例宮內(nèi)生長受限(伴有或不伴有小頭畸形)，7例心室鈣化或其他CNS損傷；7例腦或臍動脈血流異常。這些孕婦既往體健，沒有其他導(dǎo)致異常妊娠的危險因素。

巴西還進(jìn)行了寨卡病毒傳播與小頭畸形的生態(tài)學(xué)研究[66]，對監(jiān)測發(fā)現(xiàn)2015—2016年的574例小頭畸形分析表明，孕早期感染寨卡病毒與小頭畸形存在著時空關(guān)聯(lián)；15個有寨卡病毒傳播的地區(qū)小頭畸形患病率(2.8/萬)明顯高于4個無寨卡病毒傳播的地區(qū)(0.6/萬)。

巴西還報告了一例20歲的孕婦[67]在孕18周時常規(guī)超聲檢查中發(fā)現(xiàn)胎兒發(fā)育遲緩，在孕中、晚期顯示嚴(yán)重的小頭畸形、積水性無腦、顱內(nèi)鈣化和后窩破壞性病變，此外還發(fā)現(xiàn)胸水、腹水和皮下水腫。在第32周時發(fā)現(xiàn)胎死宮內(nèi)，遂引產(chǎn)。在死胎的皮層、延髓、腦脊髓和羊水中檢測到寨卡病毒特異性核酸，而心臟、肺、肝臟、眼睛的玻璃體和胎盤中沒有檢測到。該孕婦沒有寨卡病毒、登革熱、基孔肯雅熱相關(guān)的癥狀，其他可能引起小頭畸形的原因如HIV、HCV、風(fēng)疹病毒和弓形蟲檢測均為陰性。據(jù)推測，該孕婦可能是懷孕頭3個月時感染的寨卡病毒，從而導(dǎo)致宮內(nèi)感染。

美國疾控中心2016年2月發(fā)表的美國旅行孕婦感染寨卡病毒的初步研究[68]結(jié)果顯示，孕12周內(nèi)感染寨卡病毒可能導(dǎo)致胎兒流產(chǎn)和新生兒小頭畸形。

但2007年密克羅尼西亞的Yap島暴發(fā)的寨卡病毒疫情中，沒有出生缺陷的報告，可能與發(fā)病人數(shù)較少有關(guān)。同樣，2013—2014年法屬波利尼西亞的暴發(fā)疫情中，沒有胎兒異常被確認(rèn)，但回顧性評價中確認(rèn)了17例神經(jīng)系統(tǒng)畸形或腦干功能異常的胎兒或新生兒。

2016年2月10日，美國疾控中心的《發(fā)病與死亡周報》和《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》分別報道了寨卡病毒感染與小頭畸形相關(guān)的證據(jù)。與腦部感染最有明確關(guān)系的研究是近期Tang[69]等報道的人神經(jīng)前體細(xì)胞(hNPCs，亦稱人神經(jīng)干細(xì)胞)感染寨卡病毒的證據(jù)。hNPCs是從人類誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞分化獲得的，研究表明該細(xì)胞是寨卡病毒感染的標(biāo)靶，hNPCs感染后又能繁殖釋放感染性寨卡病毒粒子，且感染引起hNPCs生長周期的失調(diào)及死亡。由于大腦發(fā)育與神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、生長直接相關(guān)，所以認(rèn)為寨卡病毒感染是導(dǎo)致新生兒小頭畸形癥相關(guān)的有力證據(jù)。

4.2.2格林-巴利(吉蘭-巴雷)綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)成人感染寨卡病毒可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如格林-巴利綜合征[70]。在法屬波利尼西亞疫情暴發(fā)期間，寨卡病毒病出現(xiàn)了嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，格林-巴利綜合征的發(fā)生率高出以往20倍[60]。法屬波利尼西亞寨卡病毒病疫情與格林-巴利綜合征關(guān)聯(lián)的病例對照研究[71-73]結(jié)果指出，2013—2014年暴發(fā)寨卡病毒病疫情期間，該國共確診42例格林-巴利綜合征病例，其中37例(88%)檢出寨卡病毒IgM抗體，且在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀數(shù)天前有寨卡病毒病癥狀，提示近期有寨卡病毒感染；12例(29%)需要輔助呼吸；無病例死亡。按該起疫情中一般人群寨卡病毒病罹患率為66%估算，寨卡病毒病病例的格林-巴利綜合征發(fā)病率約為0.24/1 000。該研究提示法屬波利尼西亞格林-巴利綜合征病例數(shù)增多與寨卡病毒感染有關(guān)，與登革病毒感染無關(guān)。美洲一些正在流行寨卡病毒疫情的國家報告格林-巴利綜合征病例明顯增加。其它的一些報告也發(fā)現(xiàn)與寨卡病毒相關(guān)的格林-巴利綜合征發(fā)生率增加。但是二者之間的直接關(guān)系還不清楚。

4.3實驗室檢測寨卡病毒感染的實驗室診斷方法[21]包括PCR檢測病毒RNA，以及檢測血清中的寨卡病毒抗體(IgM)等。檢測樣本一般為血液、唾液、尿液。針對血液的PCR測試必須在發(fā)病后10天內(nèi)進(jìn)行，一般在癥狀出現(xiàn)后頭3～5 d內(nèi)有效，直接檢測寨卡病毒的RNA或臨床標(biāo)本中的特異性病毒抗原。寨卡病毒的IgM通常在感染后3～5 d可被測得，但也可能與登革熱、黃熱病、乙腦、西尼羅病毒發(fā)生相關(guān)交叉反應(yīng)[74]。此類交叉反應(yīng)結(jié)果常出現(xiàn)于之前曾經(jīng)感染過黃病毒的患者身上，相比之下，原發(fā)性寨卡病毒感染患者不易出現(xiàn)交叉反應(yīng)[21]。為達(dá)到最佳檢測效果，血清樣本檢測應(yīng)盡早進(jìn)行，二次檢測最好于首次檢測后2-3周內(nèi)開展。

如果寨卡病毒病發(fā)病期間出現(xiàn)輕度白細(xì)胞減少和輕度血小板減少，標(biāo)準(zhǔn)實驗室檢測結(jié)果不足以診斷該疾病[74]。血清學(xué)診斷因黃病毒屬病毒(特別是登革熱)間的交叉反應(yīng)而受限， 應(yīng)該注意觀察血清學(xué)結(jié)果，甚至是中和試驗結(jié)果(該方法是針對黃病毒屬病毒更為特異的血清學(xué)檢測方法)[75]。寨卡病毒也可用C6/36細(xì)胞培養(yǎng)獲得[45]。

寨卡病毒的RNA在發(fā)病急性期采集的唾液樣本內(nèi)也可以測得[74]。唾液樣本僅在難以取得血液樣本時進(jìn)行收集并用于檢測[76]。癥狀出現(xiàn)一周后可對尿液樣本進(jìn)行寨卡病毒的RNA檢測[77]。

2016年2月26日，美國CDC研發(fā)的寨卡病毒IgM抗體檢測試劑獲得美國FDA的緊急使用授權(quán)(Emergency Use Authorization，EUA)[78]。該試劑可以檢測病例在感染病毒的4或5天～12周內(nèi)產(chǎn)生的IgM抗體。用于血清和腦脊液的快速檢測。如果病例感染登革熱等與寨卡病毒相近的病毒，該試劑可能得到假陽性結(jié)果；在感染早期或晚期，病人的IgM抗體未產(chǎn)生或者衰減水平過低，該試劑則會產(chǎn)生假陰性結(jié)果。

5治療

目前，針對寨卡病毒病無有效的抗病毒藥物[79]。由于癥狀相對較輕，通過休息、補(bǔ)液、服用對乙酰氨基酚(撲熱息痛)可進(jìn)行對癥治療[80]，且此疾病具有自限性，僅需采用支持療法即可治愈。寨卡熱病人需補(bǔ)液以及休息，對乙酰氨基酚可用于退熱，也可使用對乙酰氨基酚和抗組胺藥物治療瘙癢性皮疹。而阿司匹林和其他非甾體抗炎藥僅用于排除登革熱的寨卡病毒病病例，以減少出血的風(fēng)險。

6疫苗研發(fā)進(jìn)展

目前，沒有針對寨卡病毒的特效疫苗[79]。美國國家國民與傳染病研究所正致力于研發(fā)寨卡病毒疫苗[81]。美國生物防御和新發(fā)傳染病中心預(yù)測寨卡病毒疫苗的問世需要兩年時間，但有效的疫苗被監(jiān)管部門批準(zhǔn)上市還需要10年至12年的時間[82]。印度某疫苗公司于2016年2月初宣布研制寨卡病毒疫苗[83]，該公司正在研究兩種版本的疫苗，分別為重組疫苗和滅活疫苗，滅活疫苗的動物實驗將于2016年2月底開始進(jìn)行[84]。WHO在2016年3月9日的報告[85]中提到，目前全球有67家公司在研發(fā)寨卡病毒相關(guān)產(chǎn)品，包括體外診斷試劑30項、疫苗18項、媒介控制10項和治療藥物8項。WHO的專家組將在4月中旬給出快速診斷試劑的建議，候選寨卡病毒疫苗早期的研究顯示對孕婦安全有效，最快可能在3年內(nèi)可用。

7預(yù)防控制

寨卡病毒病的預(yù)防措施與其他蟲媒病毒相同，即預(yù)防蚊蟲叮咬和蟲媒控制[86]。另外疾病監(jiān)測、風(fēng)險評估、暴發(fā)準(zhǔn)備也都是必要步驟。

寨卡病毒的傳播媒介為蚊子， 因此美國疾控中心提倡使用殺蟲劑，穿著長袖服裝，并采取降低蚊蟲數(shù)量的干預(yù)措施[21]。如果已經(jīng)感染寨卡病毒，那么應(yīng)在在發(fā)病第一周內(nèi)實施有效的隔離、防蚊措施。孕婦自流行區(qū)旅行回國者，不管是否有發(fā)熱，皮疹，關(guān)節(jié)痛等癥狀，都要定期做好胎兒超聲檢查，必要時做羊水穿刺。對感染寨卡病毒的孕婦，建議每3-4周監(jiān)測一次胎兒生長發(fā)育情況。

美國疾控中心建議本國公民應(yīng)避免或推遲前往受疫情影響地區(qū)；旅行者應(yīng)采取基本的預(yù)防措施保護(hù)自己免受蚊蟲叮咬；疫情暴發(fā)期間，衛(wèi)生部門應(yīng)提出噴灑殺蟲劑的的建議；在白天降低蚊蟲數(shù)量，避免被叮咬；消滅和控制埃及伊蚊滋生地，以減少寨卡病毒的傳播機(jī)會。建議[87]居住在或曾前往寨卡病毒流行地區(qū)的男性在與孕婦發(fā)生性行為時應(yīng)使用避孕套以防寨卡病毒傳染給女方導(dǎo)致新生兒小頭癥等問題；即便女方?jīng)]有懷孕，男性也應(yīng)考慮使用避孕套以免把寨卡病毒傳給對方。法屬波利尼西亞對所有獻(xiàn)血者進(jìn)行寨卡病毒核酸檢測，預(yù)防可能出現(xiàn)的輸血感染[46]。還有一些國家已經(jīng)采取非常規(guī)做法[88]，建議本國公民推遲懷孕，直至發(fā)現(xiàn)寨卡病毒對胎兒發(fā)育的影響機(jī)制。WHO支持當(dāng)前寨卡病毒流行的國家應(yīng)采取新的控蚊方法[89]，包括釋放基因修改后的昆蟲以及阻止蚊卵孵化的細(xì)菌，強(qiáng)調(diào)可以釋放經(jīng)無菌照射的雄性蚊子和轉(zhuǎn)基因的蚊子。

巴西里約熱內(nèi)盧將于2016年8月5～26日舉辦夏季奧運會，9月7～18日舉辦殘奧會。美國疾控中心發(fā)布的旅行衛(wèi)生提示[90]建議：1.孕婦盡量避免前往參加奧運會，如果必須參加，需要向醫(yī)生咨詢，旅行期間嚴(yán)格做好防蚊措施，如果有男性性伴侶，發(fā)生性行為時需要使用安全套。2.計劃懷孕的女性，應(yīng)咨詢醫(yī)生，了解寨卡病毒感染后懷孕的風(fēng)險；本人及男性性伴侶需要嚴(yán)格做好防蚊措施。

8結(jié)論

由于臨床癥狀與其他蟲媒疾病類似，同時潛在的疫情流行地區(qū)的實驗室檢測能力也存在欠缺，寨卡病毒病的發(fā)病率和患病率都可能被低估，后續(xù)疫情發(fā)展很難預(yù)測。同時由于寨卡病毒通過蚊子，如埃及伊蚊和白紋伊蚊傳播，寨卡病毒病潛在的傳播范圍十分廣泛，包括了整個熱帶和亞熱帶地區(qū)。目前和未來的寨卡病毒威脅將通過采取諸如提高疾病檢測與反應(yīng)能力，全面加強(qiáng)蟲媒疾病預(yù)防控制手段等有效措施來緩解。在有寨卡病毒蚊媒的地區(qū)，應(yīng)加強(qiáng)針對寨卡病毒感染確診的實驗室能力建設(shè)。

針對我國近期不斷出現(xiàn)輸入性病例的事實，建議外防輸入、內(nèi)防擴(kuò)散。各地政府有關(guān)機(jī)構(gòu)應(yīng)向公眾提供寨卡病毒病的健康知識宣傳。勸導(dǎo)孕婦及育齡婦女一般不去疫區(qū)，要切實做好環(huán)境整治、滅蚊控蚊等愛國衛(wèi)生運動，并對來自疫區(qū)可能暴露于寨卡病毒的旅行人員進(jìn)行健康評估，有效防止輸入性寨卡病毒病的擴(kuò)散流行。

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DOI:10.3969/j.issn.1002-2694.2016.03.001

通訊作者：嚴(yán)延生，yysh@fjcdc.com.cn

中圖分類號：R373.3

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1002-2694(2016)03-0209-10

Corresponding author：Yan Yan-sheng,Email:yysh@fjcdc.com.cn

收稿日期：2016-03-10；修回日期:2016-03-17

Zika virus disease

LIN Dan，YAN Yan-sheng

(FujianCenterforDiseasePreventionandControl,FujianPriorityLaboratoryforZoonoses,Fuzhou350001,China)

Abstract:Zika virus disease is caused by Zika virus transmitted by Aedes mosquitoes. It is a mild disease and most people with the virus do not have symptoms. Potential complications of Zika virus disease might be babies born with microcephaly and Guillain-Barré syndrome. Zika virus diagnosis can be confirmed by laboratory testing for the presence of Zika virus RNA in the blood or other body fluids, such as urine or saliva. There is no specific treatment or vaccine currently available. The best form of prevention is protection against mosquito bites. The virus was first identified in humans in Uganda in 1952. Outbreaks of Zika virus disease have been recorded in Africa, the Americas, Asia and the Pacific.

Keywords:Zika virus; Zika virus disease; microcephaly; Guillain-Barré syndrome; vector-borne