紫杉醇化療方案對(duì)乳腺癌患者血清Th1/Th2細(xì)胞因子水平的影響

榮　磊，王恩禮

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院，深圳　518028)

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紫杉醇化療方案對(duì)乳腺癌患者血清Th1/Th2細(xì)胞因子水平的影響

榮磊，王恩禮*

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳市婦幼保健院，深圳518028)

摘要：目的探討紫杉醇化療方案對(duì)乳腺癌患者血清Th1/Th2細(xì)胞因子水平的影響。方法將100例乳腺癌術(shù)后輔助化療患者隨機(jī)(1︰1)分為2組，常規(guī)組行AC(阿霉素-環(huán)磷酰胺，每3周1次)-P(紫杉醇80 mg·m-2，每周1次)方案化療，劑量密集組，行AC(阿霉素-環(huán)磷酰胺每2周1次)-P(紫杉醇175 mg·m-2，每2周1次)方案化療，化療前后觀察患者血清細(xì)胞因子水平變化。結(jié)果常規(guī)組及劑量密集組化療后患者血清IL-2、TNF-α及IFN-γ濃度均顯著增高(P<0.05)，血清IL-4、IL-6及IL-10水平顯著降低(P<0.05)。結(jié)論常規(guī)組及劑量密集組均能夠改善乳腺癌患者細(xì)胞免疫功能；劑量密集組較常規(guī)組具有更強(qiáng)的恢復(fù)細(xì)胞免疫為主的抗腫瘤免疫能力，且未顯著增加毒性和不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞：紫杉醇；阿霉素-環(huán)磷酰胺；乳腺癌；細(xì)胞因子；Th1/Th2

化療是治療乳腺癌的重要方法之一。乳腺癌的化療藥物及方案較多，療效及不良反應(yīng)報(bào)道不一。研究表明[1-3]，紫杉醇(paclitaxel) 為抗微管藥物，通過(guò)促進(jìn)微管蛋白聚合和抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細(xì)胞有絲分裂，在直接殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，還能對(duì)包括效應(yīng)性T細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells，DC)、NK、Treg和巨噬細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，目前在臨床應(yīng)用于包括乳腺癌等多種腫瘤的治療[4-5]。為此，我們采用不同含紫杉醇化療方案治療手術(shù)后的乳腺癌患者，觀察其毒性和不良反應(yīng)，并探討其對(duì)患者細(xì)胞免疫功能的影響。

1資料與方法

1.1臨床資料本項(xiàng)研究選取2013年7月～2014年10月，經(jīng)病理證實(shí)的早、中期女性乳腺癌患者100例，平均年齡44.6±5.7歲，進(jìn)行乳腺癌改良根治術(shù)或保乳術(shù)后，排除因HER-2陽(yáng)性使用曲妥珠單抗患者。患者隨機(jī)以1︰1比例分為常規(guī)組和劑量密集組接受不同化療方案。所有患者均在化療前被告知此項(xiàng)研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)及用途，全部患者知情并同意其個(gè)人數(shù)據(jù)用于本項(xiàng)研究。劑量密集組的2名患者因個(gè)人原因未能按照計(jì)劃完成化療，樣本被排除出本項(xiàng)研究。1.2患者分組治療所有患者采用AC-P(阿霉素+環(huán)磷酰胺-紫杉醇)方案全身靜脈化療：常規(guī)組患者阿霉素60 mg·m-2+環(huán)磷酰胺600 mg·m-2,靜脈注射，每3周1次，共4次，序貫紫杉醇(PTX)80 mg·m-2,靜脈滴注1 h，每周1次，共12次，必要時(shí)使用G-CSF；劑量密集組患者阿霉素60 mg·m-2+環(huán)磷酰胺600 mg·m-2,靜脈注射，每2周1次，共4次，序貫紫杉醇(PTX)175 mg·m-2,靜脈滴注3 h，每2周1次，共4次，GCSF支持。化療期間每3 d監(jiān)測(cè)1次血常規(guī)，2組患者常規(guī)應(yīng)用止吐及對(duì)癥治療。

1.3檢測(cè)免疫指標(biāo)所有患者化療前及化療后2周采集外周靜脈血5 mL，離心分離血清及淋巴細(xì)胞，采用ELISA法檢測(cè)血清IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α和IFN-γ水平，試劑盒購(gòu)于深圳市達(dá)科為生物技術(shù)有限公司。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法各組間細(xì)胞因子表達(dá)水平采用非配對(duì)t檢驗(yàn)(Un-pairedttest)，采用Prism 5.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算。

2結(jié)果

2.1毒性反應(yīng)按照WHO化療藥物毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ級(jí)化療藥物毒性反應(yīng),定義為陽(yáng)性。

常規(guī)組白細(xì)胞減少15 例、血紅蛋白降低3例、惡心嘔吐9例、肌肉關(guān)節(jié)痛16例、手足麻木8例；劑量密集組白細(xì)胞減少14 例、血紅蛋白降低4例、惡心嘔吐8例、肌肉關(guān)節(jié)痛16例、手足麻木9例。2組白細(xì)胞減少、血紅蛋白降低、惡心嘔吐、肌肉關(guān)節(jié)痛和手足麻木等毒性反應(yīng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 常規(guī)組和劑量密集組發(fā)生毒性反應(yīng)事件分析

Tab.1 Toxic reaction events between conventional group and dosage dense group

毒性反應(yīng)常規(guī)組(n=50)劑量密集組(n=48)風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)P白細(xì)胞減少15141.12(0.61,2.06)0.72血紅蛋白降低340.78(0.18,3.31)0.74惡心嘔吐981.17(0.49,2.79)0.72肌肉關(guān)節(jié)痛16161.04(0.59,1.84)0.89手足麻木890.93(0.39,2.20)0.86

2.2對(duì)細(xì)胞因子的影響與化療前相比，常規(guī)組和劑量密集組患者化療后血清IL-2、TNF-α及IFN-γ濃度均顯著增高(P<0.05)， 見(jiàn)表2～3。血清IL-4、IL-6及IL-10水平顯著降低(P<0.05)，見(jiàn)圖1。

表22組患者治療前后外周血Th1類(lèi)細(xì)胞因子IL-2、TNF-α及IFN-γ水平比較

Tab.2 Peripheral blood Th1 cytokines (IL-2，TNF-αand IFN-γ) pre- and post chemotherapy analysis in conventional and dosagedense group

±s)

注：*化療前后比較P<0.05；Δ常規(guī)組與劑量密集組間化療后比較P<0.05。

表32組患者治療前后外周血Th2類(lèi)細(xì)胞因子IL-4、IL-6及IL-10水平比較

Tab.3 Peripheral blood Th1 cytokines (IL-4，IL-6 and IL-10) pre- and post chemotherapy analysis in conventional and dosagedense group

±s)

注：*化療前后比較P<0.05；Δ常規(guī)組與劑量密集組間化療后比較P<0.05。

圖1常規(guī)組和劑量密集組化療前后Th1/Th2類(lèi)細(xì)胞因子表達(dá)水平(*P<0.05)

Fig.1 Th1/Th2 cytokines expression level pre- and post-chemotherapy between conventional group and dosagedense group

3討論

Th為輔助性T細(xì)胞，根據(jù)產(chǎn)生細(xì)胞因子和功能的不同，可以分為T(mén)h1和Th2等亞群。Th1亞群主要通過(guò)分泌IL-2、IFN-γ和TNF-α，促進(jìn)機(jī)體的細(xì)胞免疫功能；Th2亞群主要通過(guò)分泌IL-4、IL-6和IL-10來(lái)促進(jìn)機(jī)體的體液免疫功能[1]。Th1 型細(xì)胞因子類(lèi)主要通過(guò)2種途徑參與抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)，一是通過(guò)其抗原受體識(shí)別腫瘤細(xì)胞上的腫瘤抗原并與之結(jié)合，通過(guò)溶細(xì)胞作用，直接殺傷腫瘤細(xì)胞；二是分泌IFN-γ和TNF-α等細(xì)胞因子，具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)多方面抗腫瘤的免疫應(yīng)答以間接殺傷腫瘤細(xì)胞[2-3]。正常生理?xiàng)l件下，機(jī)體內(nèi)Th1/Th2類(lèi)細(xì)胞亞群處于平衡狀態(tài)，Th1細(xì)胞因子IFN-γ促進(jìn)Th1，抑制Th2；Th2細(xì)胞因子IL-4促進(jìn)Th2發(fā)育，故Th1和Th2交叉調(diào)節(jié)，共同左右機(jī)體的免疫平衡，維持機(jī)體的正常腫瘤免疫狀態(tài)。在腫瘤宿主中，這種平衡會(huì)逐漸遭到破壞，向Th2漂移，而Th2 型細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)時(shí)將保護(hù)腫瘤發(fā)生免疫逃逸[6-7]。

紫杉醇(paclitaxel)為抗微管藥物，通過(guò)促進(jìn)微管蛋白聚合、抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定和抑制細(xì)胞有絲分裂，在臨床上應(yīng)用于多種腫瘤的治療，其中包括乳腺癌的輔助化療[8-9]。研究表明，接受常規(guī)組和劑量密集組化療的乳腺癌患者，化療后血清IL-2、TNF-α及IFN-γ的濃度均顯著增高(P<0.05)；血清IL-4、IL-6和IL-10的水平均顯著降低(P<0.05)。此外，劑量密集組患者接受化療后，血清IL-2、TNF-α及IFN-γ濃度增高，較常規(guī)組患者血清Th1類(lèi)因子增高明顯；而劑量密集組患者接受化療后，血清IL-4、IL-6和IL-10水平降低，較常規(guī)組患者血清Th2類(lèi)因子降低明顯。結(jié)果表明，乳腺癌患者Th細(xì)胞呈現(xiàn)Th1抑制和Th2極化狀態(tài)，Th1/Th2平衡向Th2 方向漂移，細(xì)胞免疫受到抑制。含紫杉醇的常規(guī)化療AC-P方案及劑量密集的AC-P方案均可糾正失衡的Thl/Th2 細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，逆轉(zhuǎn)荷瘤機(jī)體的Thl/Th2 的異常漂移，進(jìn)行Th1/Th2 轉(zhuǎn)型治療。本試驗(yàn)結(jié)果表明，接受常規(guī)組及劑量密集組化療的患者血清中Th1 類(lèi)細(xì)胞因子表達(dá)強(qiáng)度明顯增高，并明確出現(xiàn)Th2向Th1 漂移，提示化療后患者免疫功能改善。同時(shí)，劑量密集組患者Th2向Th1漂移較常規(guī)組更加顯著。結(jié)果提示，劑量密集組化療對(duì)于以細(xì)胞免疫為主的抗腫瘤免疫能力的恢復(fù)起到了更有利的作用，對(duì)于防止腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移以及延長(zhǎng)生存期等有比較積極的意義。

本研究中，在常規(guī)組和劑量密集組患者中，均未出現(xiàn)明顯毒性和不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，常規(guī)組出現(xiàn)血紅蛋白降低及手足麻木的風(fēng)險(xiǎn)低于劑量密集組；常規(guī)組與劑量密集組相比，在發(fā)生白細(xì)胞減少、惡心嘔吐及肌肉關(guān)節(jié)痛等毒性反應(yīng)方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明，患者對(duì)常規(guī)組及劑量密集組化療方案均耐受較好，可進(jìn)一步進(jìn)行臨床遠(yuǎn)期效果研究。

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基金項(xiàng)目：中國(guó)癌癥基金會(huì)項(xiàng)目(編號(hào)：S2013023)

作者簡(jiǎn)介：榮磊，男，博士，主治醫(yī)師

*通信作者：王恩禮，男，主任醫(yī)師

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2016.04.025

中圖分類(lèi)號(hào)：R979.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1004-2407(2016)04-0409-03

(收稿日期：2015-09-22)

Effect of paclitaxel-containing chemotherapy on serum Th1/Th2 cytokines in patients with breast cancer

RONG Lei，WANG Enli*

(Shenzhen Maternal and Children Health Hospital，Affiliated to the Southern Medical University，Shenzhen 518028，China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the effects of paclitaxel-containing chemotherapy on serum Th1/Th2 cytokines in breast cancer patients.Methods100 breast cancer patients were randomly (1︰1) allocated to two different chemotherapy groups，the conventional group [adriamycin cyclophosphamide (every 3 weeks)-P(80 mg·m-2weekly)] and the dosage dense group [adriamycin cyclophosphamide (every 2 weeks)-P(175 mg·m-2every 2 weeks)]. Patients′ blood serum cytokines were evaluated before and after different chemotherapies. ResultsSerum levels of IL-2、TNF-α and IFN-γwere significantly increased (P<0.05) after chemotherapies in both conventional group and dosage dense group，while the levels of IL-4,IL-6 and IL-10 were significantly decreased(P<0.05) in both groups. Conclusion Conventional group and dosage dense group both improved the cellular immune-function in patients with breast cancer. Moreover，chemotherapy of dosage dense group possesses better anti-tumor immune ability，improving cellular immune function，without rendering significantly increased toxic side effects.

Key words:paclitaxel；adriamycin cyclophosphamide；breast cancer；cytokines；Th1/Th2