布洛芬緩釋膠囊單劑量與多劑量給藥的人體藥動學及生物等效性研究

梁　　駿高麗麗（.輝瑞制藥有限公司質量部　大連　6600；2.大連醫科大學附屬第一醫院呼吸內科　大連　60）

布洛芬緩釋膠囊單劑量與多劑量給藥的人體藥動學及生物等效性研究

梁駿1高麗麗2*（1.輝瑞制藥有限公司質量部大連116600；2.大連醫科大學附屬第一醫院呼吸內科大連116011）

摘要：目的：研究布洛芬緩釋膠囊單劑量與多劑量給藥的人體藥動學及生物等效性。方法：分別給予32名健康男性志愿者口服單劑量、多劑量布洛芬緩釋膠囊受試制劑以及參比制劑300mg。根據雙周期自身隨機交叉實驗設計，使用高效液相色譜法（HPLC）對血漿中布洛芬濃度進行測定。其中人體藥動學參數采用DAS2.0程序進行計算，并對兩種制劑生物等效性進行分析。結果：單劑量口服受試制劑以及參比制劑后tmax分別為（5.6±1.3）h、（4.9±1.1）h，Cmax分別為（12.8±5.5）μg/mL、（13.6±5.8）μg/mL，AUC0-24分別為（96.5±49.6）μg·h/mL、（95.9±45.2）μg·h/mL，AUC0-∞分別為（101.5±50.7）μg·h/mL、（101.6±46.8）μg·h/mL。多劑量口服受試制劑以及參比制劑后tss，max分別為（4.9±1.1）h、（4.6±1.0）h，Css，max分別為（14.2±5.5）μg/mL、（14.7±6.3）μg/mL，Css，min分別為（4.0±1.6）μg/mL、（3.8±2.3）μg/mL，Cav分別為（8.3±3.6）μg/mL、（8.5±4.4）μg/mL，AUCss分別為（98.8±39.8）μg·h/mL、（103.2±50.9）μg·h/mL，DF分別為（118.1±35.2）%、（132.1±34.8）%，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。經由雙單側t檢驗以及90%置信區間分析，根據參比制劑為標準，分別給藥后，試驗制劑的90%置信區間在可信區間內。結論：布洛芬緩釋膠囊單劑量與多劑量給藥中受試制劑與參比制劑具有生物等效性。

關鍵詞：布洛芬緩釋膠囊 人體藥動學 生物等效性

布洛芬半衰期較短，若長期大劑量地給予口服治療，可能會對胃腸道有刺激作用，從而對患者腎功能造成一定程度的損害，有出現不良反應的風險［1］。因此，對患者血漿中布洛芬濃度進行測定，有利于臨床合理、安全地用藥。鑒于此，研究布洛芬緩釋膠囊單劑量與多劑量給藥的人體藥動學及生物等效性。現報道如下。

1資料和方法

1.1受試志愿者選取：納入標準：①年齡＞18歲男性；②體質量指數符合正常標準；③無吸煙喝酒嗜好；④對藥物不過敏且無藥物依賴史；⑤不伴有精神病以及其他慢性基礎疾病；⑥15d內無服用任何藥物；⑦志愿者均簽署知情同意書，且經過倫理委員會批準。

1.2儀器及試藥：島津高效液相色譜儀；Eppendorf離心機；SHIMADZU AUW220D電子天平；XH-80A型漩渦混合器。受試制劑選用布洛芬緩釋膠囊（浙江康恩貝制藥股份有限公司，批準文號：090601）參比制劑選用布洛芬緩釋膠囊（中美天津史克制藥有限公司，國藥準字：H10900089）。選用由中國藥品生物制品檢定所的含量高于99.8%布洛芬作為對照品；地西泮對照品選用中國藥品生物制品檢定所的含量高于99.7%樣品；叔丁基甲基醚、乙腈、甲酸、醋酸（CNW Technologies GmbH公司）；醋酸鈉（河南焦作市化工三廠）。

1.3受試方法：以數字法隨機將32名受試志愿者分為兩組，選擇雙周期交叉設計，清洗期為7d。單劑量給藥：兩組志愿者均禁食12h，分別給予150mL溫水送服300mg試驗制劑或等量參比制劑，4h后進標準餐。服藥前后0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14以及24h分別由肘靜脈取血5mL進行藥物濃度分析。7d后進行交叉給藥。多劑量給藥：所有志愿者早晚各空腹給予150mL溫水送300mg試驗制劑或等量參比制劑1次，持續給藥5d。分別于d3、d4清晨服藥前以及d5服藥后0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14以及24h由肘靜脈取血5mL進行藥物濃度分析。7d后進行交叉給藥。

1.4色譜條件：色譜柱：Inertsil ODS-SP C18（150mm×4.6mm，5μm）；保護柱：：Inertsil ODS-SP C18（10mm×4mm，5μm）；流動相：乙腈與濃度為0.1%甲酸水溶液按照35∶65混合成緩沖液，0.5mL/min的流速，檢測波長為230nm，柱溫30℃，進樣量20μL。

1.5觀察指標：藥-時曲線下面積（AUC）、峰濃度（Cmax）、峰時間（tmax）、Cav、DF。

1.5統計學方法：采用Class-VP統計學軟件，應用DAS2.0對人體藥動學參數進行統計分析。主要參數通過對數轉換后以多因素方差進行檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1單劑量給藥的藥代動力學參數情況：單劑量口服受試制劑以及參比制劑后tmax、Cmax、AUC0-24、AUC0-∞對比均無顯著差異（P＞0.05）。見表1：

表1單劑量給藥的藥代動力學參數情況（n=32，±s）

表1單劑量給藥的藥代動力學參數情況（n=32，±s）

藥動學參數　　受試制劑　　參比制劑tmax（h）Cmax（μg/mL）AUC0-24（μg·h/mL）AUC0-∞（μg·h/mL）5.6±1.3 12.8±5.5 96.5±49.6 101.5±50.7 4.9±1.1 13.6±5.8 95.9±45.2 101.6±46.8

2.2多劑量給藥的藥代動力學參數情況：多劑量口服受試制劑以及參比制劑后tss，max、Css，max、Css，min、Cav、AUCss、DF比較均無明顯差異（P＞0.05）。見表2：

表2多劑量給藥的藥代動力學參數情況（n=32，±s）

表2多劑量給藥的藥代動力學參數情況（n=32，±s）

藥動學參數　　受試制劑　　參比制劑tss，max（h）Css，max（μg/mL）Css，min（μg/mL）Cav（μg/mL）AUCss（μg·h/mL）DF（%）4.9±1.1 14.2±5.5 4.0±1.6 8.3±3.6 98.8±39.8 118.1±35.2 4.6±1.0 14.7±6.3 3.8±2.3 8.5±4.4 103.2±50.9 132.1±34.8

2.3經由雙單側t檢驗以及90%置信區間分析，根據參比制劑為標準，分別給藥后，試驗制劑的90%置信區間在可信區間內，提示了受試制劑與參比制劑存在生物等效性。

3討論

本文通過研究布洛芬緩釋膠囊單劑量與多劑量給藥的人體藥動學及生物等效性，結果發現：單劑量口服受試制劑以及參比制劑后tmax、Cmax、AUC0-24、AUC0-∞對比均無顯著差異，此外，多劑量口服受試制劑以及參比制劑后tss，max、Css，max、Css，min、Cav、AUCss、DF比較均無明顯差異。這表明了布洛芬緩釋膠囊受試制劑與參比制劑的平均血藥濃度、時間曲線的變化趨勢一致，主要藥動學參數經過檢驗，符合生物等效性統計學要求［2］。本研究通過建立HPLC對兩種布洛芬緩釋膠囊的相對生物利用度進行測定，經由方法學檢查，該檢測手段具有靈敏、可靠、準確以及重現性好的優勢。測定人血漿中布洛芬濃度主要方法有直接沉淀法，但該方法由于血漿用量較多，容易導致樣本含量丟失，同時磷酸鹽作為緩沖液對pH值較為敏感，可能導致液相管路堵塞，而HPLC法測定人血漿內布洛芬濃度具有操作簡便、分析成本較低、準確度較高的優點［3］。

綜上所述，布洛芬緩釋膠囊受試制劑與參比試劑具有生物等效性，HPLC法在測定人血漿中布洛芬濃度中具有一定優勢，值得推廣。

參考文獻

［1］彭秋燕，許煜靜，許文婷，等.不同廠家布洛芬緩釋膠囊體外釋放度比較［J］.天津醫科大學學報，2013，19（1）：73-75.

［2］蘇方華，陳燕，龐日蘭，等.布洛芬緩釋片人體生物等效性研究［J］.中國藥業，2014，23（24）：18-20.

［3］余鳳瑋，孫遜，張彥，等.HPLC測定扎托布洛芬緩釋膠囊的含量［J］.華西藥學雜志，2012，27（3）：330-331.

中圖分類號：R969.1

文獻標識碼：B

文章編號：1672-8351（2016）07-0144-02

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