43例刺五加注射液不良事件影響因素分析

汪慧芳　　汪魏平　　欒家杰　　江佳　　徐振宇　　左堅　　周德喜

（皖南醫學院弋磯山醫院藥劑科，安徽 蕪湖　241001）

43例刺五加注射液不良事件影響因素分析

汪慧芳汪魏平欒家杰江佳徐振宇左堅周德喜

（皖南醫學院弋磯山醫院藥劑科，安徽 蕪湖241001）

目的：分析我院刺五加注射液不良事件影響因素，促進臨床安全用藥。方法：對我院2012年1月 -2015年1月上報的43例刺五加注射液不良事件報告進行回顧性研究，分析患者性別、年齡、不良事件史、不良事件發生時間、臨床表現、超說明書使用率和超說明書用藥類型。結果：43例不良事件報告中，男女比例為0.95∶1；40～ 60（不含60）歲年齡段患者最多，占46.51%；既往有不良事件史者1例（2.33%）；30 min以內發生不良事件36例（83.72%）；不良事件主要為皮膚及附件損害，共32例（28.83%），其次為全身性損害，共24例（21.62%）；超說明書用藥類型主要表現為超單次劑量和超適應證，各占81.40%和13.95%；嚴重的不良事件10例（23.26%），其中30%為超適應證用藥，80%為超單次劑量用藥。結論：超說明書用藥是導致我院刺五加注射液不良事件的主要影響因素，臨床藥師應加強刺五加注射液的醫囑審核，督促臨床醫師嚴格按照說明書用藥，保障患者用藥安全。

刺五加注射液；不良事件；影響因素；超說明書用藥

刺五加注射液是由五加科植物刺五加的莖葉經“水煮醇沉”提取、精制而成的滅菌中藥注射劑［1］，雖然上市多年，但仍是一類高風險的中藥注射劑，因其運用廣泛，產生的不良事件（adverse drug event，ADE）越來越多，這些ADE表現各異，重者甚至危及患者生命，應當引起醫務工作者特別是臨床藥師的重視［2］。ADE是指藥物治療過程中出現的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關系。ADE包括藥品標準缺陷、藥品質量問題、藥品不良反應、用藥失誤以及藥品濫用。近年來，對ADE防范的研究已引起國際上的普遍關注，國外不同的研究表明，ADE中有9%～ 58.8%可以防范。超說明書用藥（off-label uses）是指藥品使用的適應證、使用方法或劑量不在藥品監督管理部門批準的藥品說明書之內的用法［3］。流行病學調查顯示，我國每年ADE導致約20萬患者死亡，而中成藥的藥品說明書不明確、超說明書用藥不合理是其重要原因［4］。為了解我院刺五加注射液ADE的具體情況，促進安全用藥，本文對我院2012年1月 -2015年1月上報的43例刺五加注射液ADE報告進行了統計分析，報道如下。

1資料與方法

2012年1月 -2015年1月，我院通過國家藥品不良反應監測網上報刺五加注射液ADE 43例，經因果關系評價，肯定4例，很可能15例，可能24例；利用Excel表格和手工篩選法逐項登記患者性別、年齡、ADE史、ADE發生時間、臨床表現、級別、轉歸、超說明書使用率和超說明書用藥類型，并對資料進行分類匯總和分析。

2結果

2.1 ADE一般情況

43例ADE中新的2例，嚴重的10例，一般的31例；好轉36例，痊愈7例，未出現死亡病例。

2.2 ADE患者基本情況

在43例患者中，既往有ADE史者1例，占2.33%，不清楚自己是否有 ADE史者 15例，占34.88%，無ADE史者27例，占62.79%。男性 21例，女性 22例，男女比例為 0.95∶1；年齡分布19～ 87歲，平均年齡（52.60± 16.92）歲，40～59歲年齡段患者最多，共20例，占46.51%，具體分布見表1。

表1　ADE性別與年齡分布

2.3 ADE發生時間

43例刺五加注射液報告中，在30 min以內發生ADE 36例，占83.72%，其中5 min以內16例，占 37.21%；＞ 5 min且≤ 30 min者 20例，占46.51%。具體分布見表2。

表2　ADE發生時間分布

2.4 ADE累及系統或器官及主要臨床表現

參考《WHO藥品不良反應術語集》對ADE進行分類，ADE累及全身多個系統，以皮膚及附件損害最多，共計32例（28.83%）；其次為全身性損害，共計24例（21.62%）。ADE涉及的系統或器官和主要臨床表現詳見表3。

2.5超說明書用藥

超說明書用藥類型主要表現為超單次劑量和超適應證用藥。我院刺五加注射液為黑龍江烏蘇里江制藥有限公司生產，說明書要求一次300～500 mg，即60～100 mL，一日1～2次。43例ADE中，超說明書使用35例，其中200 mL，1日 1次34例；200 mL，1日2次1例，超單次劑量用藥占81.40%。超適應證用藥6例，占13.95%，診斷如下：肺結核3例，消瘦待查1例，胃炎1例，頸椎傷1例。

表3　ADE累及器官或系統及臨床表現

2.6嚴重ADE

嚴重ADE 10例，占總數的23.26%。以全身性損害為主，發生 6例，占嚴重ADE的 60%，主要表現為過敏性休克，寒戰、高熱、抽搐和過敏反應。其次為呼吸系統損害，發生2例，占20%，主要表現為哮喘急性發作，胸悶和呼吸困難。其中超適應證用藥占30%，超單次劑量用藥占80%。詳見表4。

表4　　嚴重ADE相關情況

3討論

3.1刺五加注射液ADE的影響因素

3.1.1 ADE與性別和年齡表1數據顯示，刺五加注射液ADE與性別無明顯相關性，ADE主要集中在40歲以上中老年人群。研究表明中老年人各器官功能逐漸衰退，對藥物代謝與排泄能力降低，人體腎血流量在40歲以后每年遞減1.5%～1.9%，65歲老年人的腎血流量僅為青年人的40%～50%［5］，易發生ADE。另外，刺五加注射液的主要適應證為心腦血管疾病，此類疾病為中老年人的常見病、多發病，患者常聯合用藥，長期用藥，甚至重復用藥，這也是導致ADE發生率增高的原因［6］。

3.1.2 ADE發生時間分析由表2可看出，刺五加注射液ADE發生時間主要集中在30 min以內，共36例，占83.72%，這與黃路芬等［7］報道的中藥注射劑引起的ADE多為速發型變態反應一致。而刺五加注射液使用前不做皮膚敏感試驗，如果醫師在使用該藥之前沒有充分詢問過敏史及同類藥物過敏情況，護士在用藥30 min以內沒有密切關注患者，臨床藥師也沒有加強用藥監護，那么患者發生ADE的風險就會增加。

3.1.3 ADE與患者體質和藥物自身成分有關刺五加注射液所致的ADE主要為過敏反應中的Ⅰ型變態反應［7］。本研究中，嚴重ADE以全身性損害為主，發生6例，占60%，主要表現為過敏性休克和過敏樣反應。其次為呼吸系統損害，發生2例，占20%，主要表現為過敏性哮喘急性發作，與文獻報道一致［7］。刺五加注射液成分復雜，通過“水煮醇沉”法不能將植物蛋白、綠原酸等致敏性雜質完全除掉［1］，當其從靜脈直接進入體內，易引起過敏反應。本研究中，1例74歲男性患者因“消瘦待查”靜脈輸注刺五加注射液5 min時出現心慌胸悶，呼吸困難，查體：血壓：194/118 mmHg，神志恍惚，口唇紫紺，血氧飽和度（SO2）30%，雙肺呼吸音粗，可聞及廣泛哮鳴音，心率112次/min。考慮哮喘急性發作，立即予以吸氧，心電監護，平喘，降壓等處理措施，30 min后患者喘悶緩解，體溫：36.4℃，心率：80次/min，呼吸：20次 /min，血壓：114/60 mmHg，SO2：98.5%。追問病史得知：患哮喘病40余年，近兩年來無發作。因患者沒有主動告知，臨床沒有詳細詢問而引起嚴重的ADE。

3.1.4 ADE與超說明書使用分析本研究提示，超說明書用藥是導致我院刺五加注射液ADE特別是嚴重ADE的主要原因。超說明書用藥易引起用藥風險，應該引起臨床藥師重視。

超說明書用藥類型主要表現為超單次劑量和超適應證。對于用量問題，《中成藥臨床應用指導原則》指出應該嚴格按照說明書推薦的劑量使用，一項調研發現，60～ 89歲年齡段患者使用舒血寧注射液時，劑量越大，發生靜脈炎的風險越高［8］。因此，對于刺五加注射液這類有明確使用劑量的，超劑量使用應慎重，任意超劑量或超適應證用藥都可能提高ADE的發生率，增加患者的用藥風險。本研究中，1例87歲男性患者因“肺部感染、高血壓病”使用刺五加注射液200 mL，1日2次，在第2次靜脈滴注時發生了胸悶、呼吸困難的嚴重ADE。對于中藥注射劑的適應證，《中成藥臨床應用指導原則》指出：中成藥應辨證用藥，依據中醫理論，分析、辨認疾病的證候，辨證施治，切忌混淆中醫藥學主治與西醫適應證的概念，導致臨床用藥差錯的發生。中醫所指的“肝腎不足”，主要指肝腎陰虛，精血虛少，會出現頭暈目眩，雙目干澀，肢體麻木，口燥咽干，失眠多夢，雙手震顫，腦卒中等現象。刺五加注射液具有平補肝腎，益精壯骨等中醫中藥的獨特優勢，在臨床上主要用于肝腎不足所致的短暫性腦缺血發作，腦動脈硬化，腦血栓形成，腦栓塞等，亦用于冠心病、心絞痛合并神經衰弱和更年期綜合征等的治療。本研究中肺結核、消瘦待查、胃炎、頸椎傷患者無肝腎不足臨床表現，屬于超適應證用藥。

一項對我院45個臨床科室的醫務人員（醫師、護師、藥師）的藥品不良反應及安全用藥相關知識網上問卷調查顯示：醫師和護師對“什么是藥品不良反應”及“藥品不良反應的上報期限”的知曉程度低于藥師［9］。因此，我院藥劑科將近一年的刺五加注射液ADE報告整理分析，向藥事管理與藥物治療學委員會提交了“刺五加注射液藥品不良事件臨床風險提示”報告并在醫院內網發布。同時組織藥劑科全科開展刺五加注射液用藥風險學習，加強靜脈配置中心對刺五加注射液的醫囑審核，以臨床藥師為組長的藥品不良反應小組深入病區，對監控醫生和監控護師進行刺五加注射液ADE專業知識培訓，明確超說明書用藥屬于不合理用藥，督促臨床醫師嚴格按照刺五加注射液說明書開具醫囑，對于超說明書用藥采取一定的懲罰措施。

4結論

綜上所述，刺五加注射液用藥風險較大，特別是老年、過敏體質患者更易發生嚴重ADE，超說明書用藥是導致我院刺五加注射液ADE的主要原因，屬于不合理用藥。藥事管理與藥物治療學委員會應加強超說明書用藥管理，臨床藥師應加強刺五加注射液的醫囑審核，督促臨床醫師嚴格按照說明書用藥，保障患者用藥安全。

［1］ 于風平，胡昌勤，崔生輝，等．刺五加注射液中過敏性雜質的分析［J］.中國藥學雜志，2008，43（5）：384-387.

［2］譚子方，郭福，張萬寶，等.中藥注射劑的不良反應探討及預防措施［J］.中國醫院藥學雜志，2014，34（11）：949-951.

［3］ 陳孝，黃志軍，侯連兵，等.關于印發《藥品未注冊用法專家共識》的通知［J］.今日藥學，2010，20（4）：1-3.

［4］崔榮娜，關瑜，金鋒.淺析含毒性藥材中成藥說明書存在的問題［J］.中國藥物警戒，2014，11（1）：42-44.

［5］ 陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學 ［M］.17版.北京：人民衛生出版社，2011：19-20.

［6］劉洪玲，王路平，李紅，等.中藥注射劑不良反應分析及合理運用［J］.中國醫院藥學雜志，2012，32（7）：565-567.

［7］ 黃路芬，王青，董燕，等.中藥注射劑對免疫細胞表面分子的影響［J］.藥物不良反應雜志，2012，14（1）：20-25.

［8］ 楊薇，向永洋，謝雁鳴，等.輸血寧注射液臨床不良反應特征及預警信號探測研究［J］.中國中藥雜志，2013，38（18）：3013-3018.

［9］ 楊小駿，謝海棠，徐文科，等.藥品不良反應及安全用藥知識在某三甲醫院三類醫務人員中認知度研究［J］.中國臨床藥理學與治療學，2013，18（9）：1008-1013.

◆醫藥快訊◆

美國FDA批準治療高尿酸血癥藥物Lesinurad上市

美國FDA于2015年12月22日批準Ardea生物科學公司的Lesinurad（參考譯名：來辛雷德，商品名：Zurampic）片劑上市，與黃嘌呤氧化酶抑制藥合用于治療使用黃嘌呤氧化酶抑制藥單藥治療血清尿酸水平未達標患者痛風相關高尿酸血癥。

本藥通過抑制腎臟內參與尿酸重吸收的轉運子的功能從而降低血清尿酸水平。本藥可抑制尿酸鹽重吸收轉運子1（URAT1）和有機陰離子轉運子4（OAT4）功能，URAT1負責大部分來自腎小管腔的過濾尿酸的重吸收，OAT4是利尿藥誘導高尿酸血癥相關尿酸轉運子。本藥不與尿酸重吸收轉運子SLC2A9（Glut9）相互作用。

本藥的有效性經3項為期12個月的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗證明。試驗1，2結果均顯示，第6個月時本藥200 mg+別嘌醇組血清尿酸水平達標（＜ 6 mg/dL）患者比例高于別嘌醇單藥組，本藥200 mg+別嘌醇組血清尿酸平均水平在第1個月即小于6 mg/dL，并持續至12個月。試驗3結果顯示，盡管第6個月時本藥200 mg+非布司他組血清尿酸水平達標（＜ 5 mg/dL）患者比例與非布司他單藥組無統計學差異，但本藥200 mg+非布司他組血清尿酸水平降低均值與試驗1，2相似，且血清尿酸平均水平在第1個月即小于5 mg/dL，并持續至12個月。

本藥與黃嘌呤氧化酶抑制藥合用時最常見的不良反應為頭痛、流感、血肌酐水平升高、胃食管反流病。

（來源：http://www.fda.gov）

歐洲藥品評審局批準抗癲癇藥Brivaracetam上市

歐洲藥品評審局（EMA）于2016年1月14日批準優時比（UCB）公司的 Brivaracetam（參考譯名：布瓦西坦，商品名：Briviact）片劑上市，用于輔助治療16歲及以上癲癇患者的癲癇部分發作（伴或不伴繼發性癲癇大發作）。

Brivaracetam對突觸囊泡蛋白 2A（SV2A）具有選擇性和高親和力，SV2A為位于神經細胞和內分泌細胞突觸前的一種跨膜糖蛋白，可調節神經傳導物質的胞外分泌。Brivaracetam與SV2A結合為其抗痙攣作用的主要機制。

Brivaracetam的有效性通過 3項隨機、雙盲、安慰劑對照、固定劑量、多中心試驗評估。所有試驗均包括8周的基線期和隨后的12周治療期（未上調劑量）。3項試驗的首要終末指標為與安慰劑相比癲癇部分發作頻率降低的百分比和50%反應率（與基線相比癲癇部分發作頻率降低50%）。試驗結果顯示，Brivaracetam 50～ 200 mg/d劑量用于輔助治療16歲及以上癲癇患者的癲癇部分發作有效，且100 mg/d劑量與安慰劑相比，癲癇部分發作頻率降低的百分比較50 mg/d劑量更高。

Brivaracetam最常見的不良反應為嗜睡、頭暈，多為輕至中度。

（來源：http://www.ema.europa.eu）

An Analysis of Influencing Factors of 43 Cases of Adverse Drug Events Caused by Ciwujia Injection

Wang Huifang，Wang Weiping，Luan Jiajie，Jiang Jia，Xu Zhenyu，Zuo Jian，Zhou Dexi
（Department of Pharmacy，Yijishan Hospital of Wannan Medical College，Anhui Wuhu 241001，China）

Objective：To analyze the influencing factors of adverse drug events（ADEs）caused by ciwujia injection in our hospital so as to increase the safety of drug use in clinic.Methods：A total of 43 cases of ADEs caused by ciwujia injection，reported in this hospital from Jan.2012 to Jan.2015 were investigated retrospectively on the gender and age of patients，history of ADEs，occurrence time of ADEs，clinical manifestations，as well as the ratio and type of the off-label uses.Results：The ratio of male to female patients in 43 cases of ADEs was 0.95∶1.The patients at ages of 40～60（not including 60）years accounting for 46.51%of the total cases.Previous history of ADEs was observed in one case（2.33%）.The ADEs appeared within 30 min in 36 cases（83.72%）. The ADEs were mainly the harm to skin and its appendages（32 cases，28.83%）and systemic damage（24 cases，21.26%）.The types of the off-label uses were mainly super single dose（81.40%）and super indication drug use（13.95%）.Ten cases of severe ADEs were observed（23.26%），of which 30%were caused by super indication drug use and 80%by super single dose.Conclusion：Off-label uses is the main reason for ADEs caused by ciwujia injection in our hospital.Clinical pharmacists should strengthen the review on doctor's advice，supervise the strict application of ciwujia injection in accordance with the specifications，and ensure the safety of the drug in clinic.

Ciwujia Injection；Adverse Event；Influencing Factor；Off-label Uses

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.04.009

汪慧芳，女，碩士，藥師。研究方向：臨床藥學和藥物不良事件。通訊作者E-mail：huifangwang123@sina.com

2015-12-09）