丹紅注射液治療穿支動脈粥樣硬化病的臨床療效觀察

曹峰 梅斌

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丹紅注射液治療穿支動脈粥樣硬化病的臨床療效觀察

曹峰 梅斌

目的 觀察丹紅注射液治療穿支動脈粥樣硬化病(Branch Atheromatous Disease)患者的臨床療效以及血高敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的水平變化。方法 選取本院住院診斷為穿支動脈粥樣硬化病的患者67例，用隨機數字法分為丹紅組(34例)與對照組(33例)，2組患者均給予抗血小板聚集、抗凝等常規治療，丹紅組在上述治療的基礎上加用丹紅注射液靜滴，連續治療14 d，隨訪3個月，比較治療前、后美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分；治療前、后血hs-CRP、TNF-α水平。結果 與治療前相比，2組患者治療后第14 d、治療后3個月的NIHSS評分均降低，2組患者第7 、14 d血hs-CRP、TNF-α水平均降低，丹紅組較對照組變化更加顯著，差異有統計學意義(P<0.05)。結論 在抗血小板聚集、抗凝治療的基礎上加用丹紅注射液治療穿支動脈粥樣硬化病患者的臨床療效更好，遠期生活質量更高，其機理可能與降低機體血hs-CRP、TNF-α水平，抑制炎癥反應有關。

丹紅注射液 NIHSS評分 C反應蛋白 腫瘤壞死因子-α

穿支動脈粥樣硬化病(BAD)是指在顱內主干動脈穿通支的入口部位的動脈粥樣硬化性病變。隨著頭部影像診斷技術的進展，罹患該病患者的檢出率逐年提升。雖然其臨床表現與腔隙性腦梗死類似，但病灶較大，往往超過15 mm，且急性期多出現癥狀加重，致死、致殘率均較高。目前多給予抗血小板聚集、抗凝等治療，臨床療效欠佳。本研究旨在探討采用丹紅注射液治療穿支動脈粥樣硬化病的臨床療效及其可能的機制，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2014年5月～2015年11月住院患者中發病7 d以內的穿支動脈粥樣硬化病患者67例,用隨機數字法隨機分為2組，丹紅組34例，對照組33例，2組患者年齡、性別、基礎疾病、腦血管疾病的高危因素、發病時病情比較無明顯差異(P>0.05)(表1)。

1.2 入選標準

入選患者診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》中腦梗死的診斷標準[1]，并且滿足如下標準即(1)經頭顱MRI+MRA檢查符合日本高木誠等提出的穿支動脈粥樣硬化病的診斷標準[2]：①腦橋旁正中動脈供血區發生的梗死即病灶與橋腦腹側相鄰；②外側豆紋動脈供血區發生的梗死：病灶在MRI橫斷面上達3個層面以上，冠狀位形似“逗號”樣的“大型腔隙性梗死”灶；③無顱內主干動脈高度狹窄或閉塞，無明確心臟栓塞源；(2)首次發病且就診時間在發病后6 h～7 d的患者(患者已錯過溶栓治療時間窗)；(3)受試者按照NIHSS量表評分8～22分。排除標準：(1)經頭顱CT檢查排除顱內出血，頭顱MRI檢查排除顱內腫瘤、脫髓鞘性疾病、腦寄生蟲等；(2)排除TIA的患者；(3)排除有意識及智能障礙，不能配合檢查及球麻痹患者；(4)排除合并有心、肺、肝、腎功能障礙或其他系統疾病的患者；(4)對丹參、紅花過敏的患者。所有患者簽署知情同意書。

1.3 治療

2組患者均給予抗血小板聚集、抗凝等常規治療：拜阿司匹林(國藥準字J20130078，100 mg/片)100 mg, 1次/d,飯后口服, 瑞舒伐他汀鈣(國藥準字J20120006，10 mg/片)，20 mg，每日睡前口服，生理鹽水100 mL中加入依達拉奉注射液(國藥準字H20080056，20 mL/30 mg)30 mg，靜脈滴注，1次/d；1～2 d病情穩定后即指導患者進行功能鍛煉，針灸治療，1次/d；戒煙酒，控制基礎疾病，治療肺部感染、褥瘡等并發癥，對癥支持治療。丹紅組在上述治療基礎上加用丹紅注射液(國藥準字Z200268 66,10 ml/支)30 mL加生理鹽水250 mL，靜滴，1次/d。連續治療14 d，并隨訪3個月。治療期間2組患者均禁止使用與丹紅注射液有相似作用的中成藥。

1.4 觀察項目

2組患者入院后即刻及治療后第14 d、治療后3個月分別進行NIHSS評分[3]評定，入院時及治療后第7、 14 d分別檢測患者血hs-CRP、TNF-α水平。采用膠乳增強的免疫比濁法測定血hs-CRP水平，采用ELISA法測定血TNF-α水平。入院后常規檢測血、大小便常規、生化、糖化血紅蛋白、凝血等，并觀察患者的不良反應，如頭痛、頭暈、心悸、惡心、胸悶、皮疹、呼吸困難、喉頭水腫、抽搐等。量表由兩名經過專項培訓的神經內科醫師對患者進行盲法評定。

1.5 統計學方法

2 結 果

2.1 治療前、治療后14 d、治療后3個月的NIHSS評分比較

治療前2組患者的NIHSS評分比較無明顯差異(P>0.05)，治療后第14 d、治療后3個月2組患者的NIHSS評分均較治療前降低，丹紅組降低較對照組更加顯著(P<0.05)(表2)。

2.2 治療前、治療后第7 d、14 d血hs-CRP水平比較

治療前2組患者的血hs-CRP水平比較無明顯差異(P>0.05)，治療后第7 d復查血hs-CRP水平，有明顯差異(P<0.05)，治療后第14 d，2組患者的血hs-CRP水平均降低，丹紅組降低較對照組更明顯(P<0.05)(表3)。

表1 2組患者發病時基礎情況比較

表2 治療前、治療后第14 d、治療后3個月的 NIHSS評分比較,分)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組比較；ΔP<0.05

表3 兩組患者治療前后血hs-CRP水平比較,mg/L)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組比較；ΔP<0.05

2.3 治療前、治療后第7 d、14 d血TNF-α比較

治療前2組患者的血TNF-α水平比較無明顯差異(P>0.05)，治療后第7 d復查血TNF-α水平，有明顯差異(P<0.05)，治療后第14 d，2組患者的血TNF-α水平均降低，丹紅組降低較對照組更明顯(P<0.05)(表4)。

表4 2組患者治療前后血TNF-α水平比較,ng/L)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組比較；ΔP<0.05

2.4 不良反應

在治療過程中2組患者均未發生明顯不良反應，血、大小便常規、生化、凝血均無明顯變化，基礎疾病、合并癥、并發癥均控制良好。

3 討 論

BAD病理機制為穿通支的的入口部位的動脈粥樣硬化引起的分支動脈的管腔狹窄或閉塞。目前認為可能的發病機制包括穿支動脈入口處斑塊破裂、進展、血栓擴大；缺血引起腦白質病變；斑塊的擴大及血栓進展堵塞數個小分支動脈[4]。

炎癥反應已被公認為動脈粥樣硬化形成的機制[5]，其在斑塊形成的整個過程中都發揮了極其重要作用。炎癥反應可促使斑塊內血管滋養管出芽再生，是斑塊內出血、破裂、疾病進展的獨立危險因素[6]。隨著對粥樣斑塊形成過程中炎癥反應分子機制的進一步研究，多種炎癥因子被公認為動脈粥樣硬化的標志物，并廣泛用于斑塊穩定性的評估，指導臨床決策及預后判斷[7]。

動脈血管發生粥樣硬化時斑塊局部也會產生CRP，并且能導致血清CRP水平升高。動脈粥樣硬化病患者血清中的CRP可使單核細胞源性樹突細胞活化，并進一步使其介導的T細胞活化，這充分表明CRP能促進粥樣斑塊中的炎癥反應[8]。研究表明CRP是動脈粥樣硬化疾病重要的獨立危險因子和預測因子之一，還與病變嚴重程度和預后直接相關[9]。近年在動脈粥樣斑塊中也發現TNF-α存在，表明其也參入了動脈粥樣硬化的形成。TNF-α可以通過促進極低密度脂蛋白生成、降低高密度脂蛋白水平、誘導胰島素抵抗；減少一氧化氮合酶的生成、導致血管內皮細胞的程序性死亡、增強內皮細胞黏附分子的表達；刺激炎癥因子生成等途徑來加速動脈粥樣硬化板斑塊的形成和發展[10]。此外，TNF-α還可促進斑塊中MMPs表達，使斑塊的纖維帽變薄，不穩定性增加[11]。BAD患者急性期血CRP、TNF-α水平的升高，反映了穿通支入口部位的動脈粥樣硬化斑塊病變中炎癥反應加重，斑塊不穩定、破裂、出血，臨床則表現為患者癥狀的進展加重。急性期積極治療使血中 CRP、TNF-α水平降低，使斑塊中炎癥反應得到抑制，斑塊病變得到控制，可使患者臨床癥狀穩定、減輕，即患者的預后更好。

目前關于丹紅注射液在炎癥反應中發揮治療作用的機制研究尚處于起始階段，現代研究表明丹紅注射液中的主要活性成分能通過清除自由基、調節 NO合成與分泌、調節免疫應答、拮抗炎癥因子等多種途徑發揮抗炎作用[12]。張利[13]用丹參提取物干預大腦中動脈閉塞大鼠，其TNF-α和核轉錄因子NF-κ Bp65表達降低，表明丹參提取物能調節缺血區腦組織免疫應答，減少炎性因子的釋放。Chang等[14]發現紅花提取物中有效成分能夠促進淋巴細胞分泌炎性因子，增加樹突狀細胞 CD80、CD86的表達，刺激抗原提呈細胞成熟分化，抑制炎癥反應。管高峰[15]等用丹紅注射液干預的血管壁動脈粥樣硬化家兔血清hs-CRP水平顯著降低，說明丹紅注射液能抑制血管壁的炎癥反應。王天虎[16]用丹紅注射液治療腦梗死患者，治療后hs-CRP、TNF-α、MMP-9水平較治療前明顯降低，說明丹紅注射液能顯著降低急性腦梗死患者血清炎癥因子水平。鄒明智[17]用丹紅注射液治療急性腦梗死患者，治療后患者NIHSS評分明顯下降,而ADL評分明顯升高，說明丹紅注射劑對急性期腦梗死的患者有良好的治療作用。因此，使用丹紅注射液治療穿支動脈粥樣硬化病的患者，能夠有效抑制患者穿支動脈粥樣斑塊中的炎癥反應，減少炎性因子的釋放，減少或避免動脈粥樣斑塊病變的進展加重，避免患者神經系統功能缺損的進一步加重，提高臨床療效。

本研究沒有設置空白對照組、樣本量也不大，存在一定的缺陷，但也為我們指明了1個研究方向。對于BAD的患者在抗血小板聚集、抗凝等治療上給予丹紅注射液靜脈滴注，NIHSS評分及血hs-CRP、TNF-α水平均低于對照組(P<0.05)，無不良反應。說明丹紅注射液治療BAD是一種臨床療效較好、無不良反應的有效療法，其機制可能與降低血hs-CRP、TNF-α水平，減輕局部動脈粥樣硬化炎癥反應有關。

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(2016-05-10收稿 2016-07-25修回)

The clinical effect of Danhong injection in the treatment of branch atheromatous disease

CaoFeng,MeiBin.

DepartmentofNeurology,ZhongnanHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430071

Objective To observe the clinical effect of the treatment using Danhong injection and serum high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), tumor necrosis factor -α (TNF-α) in patients with Branch Atheromatous Disease.Methods 67 patients who were diagnosed as Branch Atheromatous Disease admitted in our hospital were selected and all of them were randomly divided into Danhong group (34 cases) and control group (33 cases),all the patients

treatment of antiplatelet,anticoagulation and other conventional treatment.Danhong intravenous injection were additional treatment in the Danhong group, continuous treatment for 14 days, followed up for 3 months, then compared NIHSS score、serum hs-CRP、TNF-α levels before and after treatment.Results Compared with prior treatment,after treatment for 14 days and three months,NIHSS scores were lower in both groups.the serum hs-CRP, TNF-α levels at 7th days and 14th days were lower, Danhong injection group changes more significantly than the control group, the difference had statistical significance (P<0.05).Conclusion Taking Danhong injection treatment based on the antiplatelet, anticoagulation therapy, the goal of better clinical effect and long-term quality of life of patients with branch atheromatous

disease will be achieved.reducing the serum hs- CRP and TNF-α levels and inhibiting inflammatory reaction may be the mechanism.

Danhong injection NIHSS score hs-CRP TNF-α

430071 武漢大學中南醫院神經內科[曹峰 梅斌(通信作者)]

R743

A

1007-0478(2016)06-0442-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.06.014