狼瘡性腦病的臨床特征及發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)因素分析

董曉宇 佡劍非

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狼瘡性腦病的臨床特征及發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)因素分析

董曉宇 佡劍非

目的 分析狼瘡性腦病患者的臨床特點(diǎn)及發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)因素。方法 回顧性分析53例狼瘡性腦病患者的臨床資料，按隨機(jī)配對(duì)原則分層抽取53例同期住院治療診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)而無(wú)腦病的患者作為對(duì)照組，比較2組患者的臨床資料,分析2組患者的臨床差異，并進(jìn)一步推斷狼瘡性腦病的可能危險(xiǎn)因素。結(jié)果 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀中最為常見(jiàn)的分別是頭痛38例(71.7%)；腦血管病24例(45.3%)；癲癇12例(22.6%)；狼瘡性腦病組中血白細(xì)胞數(shù)升高、血小板計(jì)數(shù)減低、尿蛋白陽(yáng)性率均明顯高于對(duì)照組，抗核抗體(ANA)陽(yáng)性例數(shù)低于對(duì)照組(P<0.05)。Logistic回歸分析顯示SLE患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)以及尿蛋白陽(yáng)性與狼瘡腦病有關(guān)(P<0.05)。結(jié)論 頭痛是狼瘡性腦病最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；血白細(xì)胞數(shù)升高、血小板計(jì)數(shù)減少可能是SLE患者發(fā)生狼瘡性腦病的危險(xiǎn)因素；白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)以及尿蛋白陽(yáng)性可能與狼瘡腦病有關(guān)。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡 腦病 臨床特征 危險(xiǎn)因素

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是風(fēng)濕性疾病中最常見(jiàn)的疾病之一，而狼瘡性腦病(lupus erythematosus encephalopathy, LEE)作為SLE最常見(jiàn)且最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率高達(dá)18%～67%[1]；LEE同時(shí)也是SLE患者致殘甚至死亡的主要原因，但由于其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床癥狀多樣，加之目前缺乏特異性的診斷手段及基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療方案，LEE仍是困擾神經(jīng)內(nèi)科及風(fēng)濕科醫(yī)生的主要難題之一。本研究通過(guò)回顧性分析LEE患者的臨床資料，總結(jié)其臨床特征，探討與其發(fā)生發(fā)展相關(guān)的因素，以期加強(qiáng)對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，指導(dǎo)臨床早期診斷和治療。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集2009年1月～2012年12月就診于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院風(fēng)濕科及神經(jīng)內(nèi)科且資料完整的LEE患者共53例，所有患者均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)1997年修訂的SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[2]，同時(shí)符合以下3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的1項(xiàng)：(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(癲癇發(fā)作、頭痛、嗜睡、眩暈、視物模糊等)伴EEG及頭部CT/MRI中1項(xiàng)或幾項(xiàng)異常；(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)體征(腦神經(jīng)損害、舞蹈樣動(dòng)作、震顫、昏迷、偏癱、失語(yǔ)、腦膜刺激征、視盤(pán)水腫)；(3)急性器質(zhì)性腦病綜合征(急性意識(shí)障礙、認(rèn)知功能障礙和行為異常)。并除外其他繼發(fā)因素引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，結(jié)合MRI、腦脊液、腦電圖(EEG)等檢查，明確診斷為狼瘡性腦病(LEE)。按隨機(jī)配對(duì)原則分層抽取同期住院治療且資料完整診斷為SLE而無(wú)腦病癥狀的患者53例，以下稱為對(duì)照組。其診斷符合ACR1997年修訂的SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，狼瘡性腦病組與對(duì)照組間年齡、性別、病理均有可比性(P>0.05)。

1.2 方法

回顧性分析LEE組與對(duì)照組患者的臨床資料，觀察指標(biāo)包括性別、年齡、病程、面部紅斑情況、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、治療用藥情況；實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、血脂、抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA抗體、抗心磷脂抗體(ACL)、抗中性粒細(xì)胞抗體(ANCA)、血紅細(xì)胞沉降率(Erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C 反應(yīng)蛋白(C reaction protein, CRP)、補(bǔ)體(C3、C4)、腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)常規(guī)、生化及病原學(xué)等；其它輔助檢查：腦電圖(EEG)、頭CT、頭顱磁共振(MRI)檢查，核磁共振檢查采用德國(guó)Philips Achieva 3.0T超導(dǎo)型MRI掃描儀，全部患者行T1、T2、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)、擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)，常規(guī)采用矢狀面和橫斷面成像，部分采用冠狀面成像，其中20例患者完善Gd-DTPA(0.1mmol/kg)增強(qiáng)掃描。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

收集2009年1月～2012年12月就診于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院風(fēng)濕科及神經(jīng)內(nèi)科且資料完整的LEE患者共53例，其中女45例，男8例，年齡19～80歲，平均年齡(39.9±19.6)歲。病程10 d～30年，平均病程(14.7±9.2)個(gè)月。面部紅斑陽(yáng)性20例，無(wú)面部紅斑33例。

2.2 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

頭痛38例(71.7%)，腦血管病24例(45.3%)，癲癇12例(22.6%)，急性精神錯(cuò)亂8例，意識(shí)障礙6例，認(rèn)知功能障礙2例。其中腦血管病中以急性腦梗死最為常見(jiàn)21例(87.5%)，腦出血2例，蛛網(wǎng)膜下腔出血1例；急性腦梗死均出現(xiàn)局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征，其中4例SLE患者以急性腦梗死為首發(fā)癥狀。12例癲癇患者中7例為大發(fā)作，癥狀反復(fù)出現(xiàn)，每次發(fā)作持續(xù)1～5 min，5例為部分性發(fā)作。6例意識(shí)障礙患者除1例為腦出血患者，5例顱腦MRI表現(xiàn)為腦白質(zhì)彌漫性損害。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(6.22±3.21)×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(3.47±0.75)×1012/L，血小板計(jì)數(shù)(149.34±76.53)×109/L；谷丙轉(zhuǎn)氨酶(47.17±117.87)U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(37.77±44.94)U/L，血肌酐(101.45±114.7)μmol/L，血尿素氮(10.73±14.34)mmol/L，補(bǔ)體C3 0.67±0.34，C4 0.16±0.15，尿紅細(xì)胞(217.52±781.88)μl/L，尿白細(xì)胞(81.80±300.43)/μL，甘油三脂(2.08±1.28)mmol/L，膽固醇(4.74±1.87)mmol/L，抗核抗體陽(yáng)性43例，尿蛋白陽(yáng)性36例，抗雙鏈DNA陽(yáng)性33例， ESR升高23例，ACL陽(yáng)性7例，CRP升高26例。23例LEE患者行腰穿檢查，其中壓力升高10例(43.5%)，白細(xì)胞升高6例(26.1%)，蛋白升高15例(65.2%)，5例腰穿檢查各指標(biāo)正常(21.7%)。

2.4 顱腦影像學(xué)檢查及其他相關(guān)器械檢查

48例完善顱腦CT檢查：腦出血2例，蛛網(wǎng)膜下腔出血1例；其余45例中20例出現(xiàn)陽(yáng)性，陽(yáng)性率為44.4%，14例為局限性低信號(hào)影，6例雙側(cè)大腦半球彌漫性低信號(hào)影。50例完善顱腦MRI檢查：陽(yáng)性率為100%，病灶表現(xiàn)為單發(fā)局限性病灶24例，為T(mén)2高信號(hào)、T1低信號(hào)、DWI高信號(hào)(圖1)；多發(fā)局限性病灶17例，為T(mén)2高信號(hào)、T1低信號(hào)(圖2)；9例雙側(cè)大腦半球彌漫性及雙側(cè)基底節(jié)邊界不清的對(duì)稱性T2高信號(hào)、T1低信號(hào)、DWI高信號(hào)(圖3)；7例患者行腦電圖檢查，4例提示異常腦電圖表現(xiàn)。

圖1 女，56歲，主因發(fā)熱1周，頭痛、頭暈伴惡心、嘔吐3d入院，既往有SLE病史5年，間斷口服強(qiáng)的松片，頭MRIDWI顯示左側(cè)小腦小片狀高信號(hào)影(箭頭所示)

圖2 男，21歲，狼瘡病程5年，此次因面部及前胸、后背部出現(xiàn)紅色皮疹伴發(fā)熱入院，患者入院后23d出現(xiàn)癲癇大發(fā)作，顱腦MRI顯示雙側(cè)基底節(jié)FLAIR斑片狀高信號(hào)(箭頭所示)

圖3 女，46歲，狼瘡病史4個(gè)月，主因頭痛，伴有走路不穩(wěn)入院，顱腦MRI軸位顯示雙側(cè)大腦半球廣泛對(duì)稱T2高信號(hào)(箭頭所示)

2.5 LEE組與對(duì)照組主要臨床資料比較及相關(guān)因素分析

對(duì)照組患者共53例，其中女46例，男7例，年齡16～62歲，平均年齡(39.3±13.1)歲，病程20 d～20年，平均病程(13.6±10.8)月，與LEE組比較，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。面部紅斑陽(yáng)性25例，陰性28例，與LEE組比較，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。LEE組患者的血白細(xì)胞明顯高于非LEE組，血小板計(jì)數(shù)低于非LEE組，LEE組抗核抗體陽(yáng)性43例(81.1%)明顯低于非LEE組的52例(98.1%)，LEE組尿蛋白陽(yáng)性36例(67.9%)明顯高于非LEE組12例(22.6%)，以上4項(xiàng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。采用Logistic回歸分析對(duì)年齡、病程、面部紅斑、抗核抗體、血白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)及尿蛋白與LEE是否存在相關(guān)性進(jìn)行分析顯示，年齡、病程、面部紅斑、抗核抗體與LEE的相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而尿蛋白陽(yáng)性、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)與LEE存在相關(guān)性(P<0.05)。尿蛋白[Exp(B)=3.539，Exp(B)的95% CI(1.235,10.143)]、血白細(xì)胞增高[Exp(B)=8.718，Exp(B) 95% CI(1.171, 44.164)]、血小板計(jì)數(shù)減少[Exp(B)=3.152，Exp(B) 95% CI(1.130,8.792)]是LEE的危險(xiǎn)因素(表2)；可認(rèn)為在其他變量不變，當(dāng)患者尿蛋白陽(yáng)性、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高或血小板計(jì)數(shù)減少時(shí)，其出現(xiàn)LEE的危險(xiǎn)性增加；但該分析結(jié)果尚不能證明年齡、病程、尿蛋白陽(yáng)性情況與LEE之間無(wú)關(guān)。

2.6 治療及預(yù)后

LEE組53例患者均使用激素治療，其中24例患者予大劑量甲潑尼龍沖擊治療，0.5～1.0 g/d，連用3～5 d，26例應(yīng)用靜脈注射免疫球蛋白治療，部分患者使用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、雷公藤多甙等免疫抑制劑治療，3例給予環(huán)磷酰胺鞘內(nèi)注射治療。經(jīng)治療后各臨床癥狀及相關(guān)輔助檢查指標(biāo)改善并好轉(zhuǎn)出院的患者30例；21例急性腦梗死患者11例經(jīng)治療無(wú)后遺癥出院，6例留有偏癱后遺癥，4例為大面積腦梗，其中2例自動(dòng)出院，2例死亡。

3 討 論

SLE是一種自身免疫介導(dǎo)的、以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織病，臨床上可以合并多個(gè)系統(tǒng)和臟器的損害，當(dāng)其累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀時(shí)，則稱為狼瘡性腦病(LEE)。LEE作為SLE最常見(jiàn)且最嚴(yán)重的并發(fā)癥和合并癥之一，在SLE的發(fā)生率為18%～67%[1]。另外，LEE也是導(dǎo)致患者病情惡化、殘疾及死亡的主要原因之一，因此LEE已成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。

表1 LEE 組與對(duì)照組各因素的兩兩比較

表2 LEE 患者危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

本研究通過(guò)回顧性分析53例LEE患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)頭痛、腦血管病、癲癇是最為常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，這與國(guó)內(nèi)外大多數(shù)研究一致。既往文獻(xiàn)少有描述或強(qiáng)調(diào)頭痛程度、性質(zhì)及持續(xù)時(shí)間，可能與患者的耐受程度、持續(xù)時(shí)間等多種因素有關(guān)，可能無(wú)法獲得精確的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，在本組38例頭痛患者27例被描述為后枕部及雙顳側(cè)鈍痛，20例曾因頭痛出現(xiàn)過(guò)惡心、嘔吐，但是無(wú)法獲得具體的持續(xù)時(shí)間。53例患者中24例出現(xiàn)腦血管病，其中急性腦梗死21例，腦出血3例。SLE合并缺血性腦血管的機(jī)制目前還不十分清楚，目前文獻(xiàn)報(bào)道有狼瘡細(xì)胞引起血栓形成學(xué)說(shuō)，抗核抗體、蛋白抗體等對(duì)腦組織抗原自身抗體直接作用學(xué)說(shuō)，免疫復(fù)合物引起血腦屏障破壞學(xué)說(shuō)等[3]。LEE的病理研究發(fā)現(xiàn)大腦、小腦的血管迂曲，血管玻璃樣變性、內(nèi)皮細(xì)胞增生、血管周?chē)z質(zhì)增生和滲出為特點(diǎn)的血管病，表現(xiàn)為微梗死、大梗死、微出血、脫髓鞘改變、腦萎縮等，小動(dòng)脈炎的發(fā)生率只為15%[4]。LEE癲癇發(fā)作以全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作較為常見(jiàn)，病因多樣，可能與皮層梗死、虛性腦炎腦膜炎及系統(tǒng)性疾病等引起[5]。

LEE的影像學(xué)檢查主要包括顱腦CT及MRI檢查，CT可表現(xiàn)為大腦半球單側(cè)或雙側(cè)局限性、彌漫性點(diǎn)片狀低密度病灶，病變可分布于皮層、皮層下、腦干以及基底節(jié)，邊緣模糊。MRI對(duì)除出血、鈣化外的大部分病灶的顯示較CT敏感，LEE頭部MRI異常主要分為彌漫型和局灶型改變。彌漫型改變?yōu)閺V泛多發(fā)的點(diǎn)、片狀病灶，病灶可有融合。點(diǎn)狀病灶常位于皮質(zhì)下白質(zhì)，邊界清晰。局灶型改變?yōu)榫窒扌愿逿2信號(hào)、低/等T1信號(hào)或低T1、高T2信號(hào)(亞急性期出血)，病灶多分布于雙側(cè)基底節(jié)和額葉、頂葉、枕葉。本研究中53例LEE患者50例行顱腦MRI檢查，陽(yáng)性率為100%，值得一提的是，影像學(xué)改變尤其是顱腦核磁共振改變雖然對(duì)于LEE的診斷至關(guān)重要，但影像學(xué)改變并不能對(duì)患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸提供更多信息，甚至部分患者在影像學(xué)改變持續(xù)加重的同時(shí)臨床癥狀卻明顯好轉(zhuǎn)，本組1例患者抽搐后影像學(xué)提示小腦局限性病變，但病情卻逐漸加重，最終因病情持續(xù)加重退院。盡管目前認(rèn)為MRI特異性不高，但盡早完善頭部MRI檢查可以為臨床懷疑LEE患者的早期診斷提供重要信息。

SLE患者血液系統(tǒng)受損常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞增多或減少和血小板減少，且多數(shù)患者以血小板減少為首發(fā)臨床表現(xiàn)。本研究發(fā)現(xiàn)LEE組血白細(xì)胞數(shù)明顯高于非LEE組，LEE組的血小板計(jì)數(shù)減少的發(fā)生率明顯高于非LEE組，2項(xiàng)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示血白細(xì)胞數(shù)升高與血小板計(jì)數(shù)減少可能與LEE發(fā)病有關(guān)，經(jīng)過(guò)Logistic回歸分析后血白細(xì)胞數(shù)與血小板計(jì)數(shù)與LEE的發(fā)生存在相關(guān)性(P<0.05)，白細(xì)胞數(shù)升高及血小板計(jì)數(shù)減少是LEE的危險(xiǎn)因素。既往文獻(xiàn)報(bào)道SLE活動(dòng)期多以血白細(xì)胞減少多見(jiàn)，尤以淋巴細(xì)胞減少為主。Yu等[6]的研究表明淋巴細(xì)胞顯著減少(<0.5×109/L)是LEE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究顯示淋巴細(xì)胞減少的程度與疾病活動(dòng)程度以及系統(tǒng)受累嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[7]；但部分SLE患者白細(xì)胞數(shù)增高可能與患者感染有關(guān)，或與感染無(wú)關(guān)，而是原發(fā)病活動(dòng)引起[8]。盡管本研究與大多數(shù)研究結(jié)果不一致，但不能除外血白細(xì)胞數(shù)升高是LEE的危險(xiǎn)因素，有待更多的研究證實(shí)。Fernandez等[9]認(rèn)為，血小板減少可作為SLE患者評(píng)估病情及預(yù)后的因素，出現(xiàn)血小板減少者提示病情重，預(yù)后差，與出現(xiàn)LEE的臨床特點(diǎn)相符。

目前LEE的治療仍然以經(jīng)驗(yàn)性治療為主，主要包括激素、免疫抑制劑、抗凝和對(duì)癥治療，激素及免疫抑制劑在絕大多數(shù)患者均能收到良好效果[10]，據(jù)研究報(bào)道應(yīng)用CTX可以防止腦神經(jīng)萎縮、降低抗體水平、減少腦脊液的白細(xì)胞計(jì)數(shù)，有條件者若能應(yīng)用靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)、血漿置換治療，亦能夠明顯提高救治LEE的成功率，因此兩者都是值得在臨床上廣泛應(yīng)用和推廣的輔助治療措施[11]。合并急性腦梗死的患者同時(shí)應(yīng)加用抗血小板聚集藥物及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)治療可能會(huì)收到更好效果。

綜上所述，本研究顯示頭痛在LEE中最常見(jiàn)，尿蛋白陽(yáng)性、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)與LEE發(fā)生存在相關(guān)性。在其他變量不變，當(dāng)患者尿蛋白陽(yáng)性、白細(xì)胞數(shù)升高或血小板計(jì)數(shù)減少時(shí)，其出現(xiàn)LEE的危險(xiǎn)性增加；LEE影像學(xué)改變與患者預(yù)后不平行，臨床醫(yī)生應(yīng)該綜合狼瘡患者病程、各種自身抗體及腦脊液檢查結(jié)果等后方可對(duì)患者的治療效果及預(yù)后作出全面客觀評(píng)價(jià)。

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(2016-05-02收稿 2016-06-06修回)

Clinical characteristic and correlative factors for lupus erythematosus encephalopathy

DongXiaoyu,NaoJianfei.

DepartmentofNeurology,TheShengJingHospitalAffiliatedofChinaMedicalUniversity,Shenyang110004

Objective To analyze the clinical characteristic and the correlative factors about the occurrence and development of lupus erythematosus encephalopathy (LEE).Methods Retrospectively analyzed 53 LEE patients and 53 SLE patients who without LEE symptoms as the control group,which selected by the random layered matching method.Compare the clinical data of patients in two groups,observe and analyz the clinical difference of two groups,and the possible risk factors of lupus encephalopathy will be further deduced.Results The most common neurological symptoms are: headache in 38 patients (71.7%), cerebrovascular disease in 24 patients (45.3%),epilepsy in 12 patients (22.6%).In LEE group,white blood cell elevated and platelet counts reduced,increased urinary protein positive rate were significantly higher than the non-LEE group,antinuclear antibody (ANA) positive cases were less than non-LEE group,the difference between the two groups had statistical significance (P<0.05). Logistic regression analysis showed that correlation between SLE patients' white blood cell count,platelet count,and urinary protein positive are statistically significant correlation with LEE(P<0.05).Conclusion Headache is the most common neurological symptoms in LEE;elevated white blood cell,reduced platelet count are the risk factors of patients with LEE; leukocyte count,platelet count,and urinary protein positive may be related to the occurrence of LEE.

Systemic lupus erythematosus Encephalopathy Clinical characteristic Risk factors

110004 沈陽(yáng)，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[董曉寧 佡劍非(通信作者)]

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1007-0478(2016)06-0407-05

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.06.006