抑郁易感性的fMRI研究進展

劉光耀，張靜*，張蘭，劉宏

抑郁易感性的fMRI研究進展

劉光耀1，張靜1*，張蘭2，劉宏1

抑郁易感性是一種在特定條件下可以誘發抑郁癥產生的內在素質，它是疾病發生的內在基礎，已越來越被研究者重視，其與生物、人格、認知、環境等因素有關，已出現了不少的理論研究成果。近年來隨著功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging， fMRI）技術在神經精神領域的發展，研究者開始將fMRI 技術用于探索抑郁易感性的神經生物學基礎，期望使用fMRI 技術檢測抑郁認知易感者腦灰質體積和靜息態下腦功能特征，探討抑郁易感者特異性的神經生物學標記，為其生物學機制提供新線索和依據。本文擬從抑郁易感性的定義及分類、抑郁易感者的腦結構與腦功能改變等方面對抑郁易感性的fMRI 研究進展作一綜述。

抑郁癥；抑郁易感性；功能磁共振成像

1Department of Magnetic Resonance Imaging， Lanzhou University Second Hospital，Lanzhou 730050， China

2Department of Psychological health， Lanzhou University Second Hospital， Lanzhou 730050， China

ACKNOWLEDGMENTS This work was part of Youth Science and Technology Fund Project of Gansu （No. 1506RJYA218）.

甘肅省青年科技基金計劃項目（編號：1506RJYA218）

接受日期：2016-03-02

劉光耀， 張靜， 張蘭， 等. 抑郁易感性的fMRI研究進展. 磁共振成像， 2016， 7 （6）: 417-421.

抑郁癥是躁狂抑郁癥的一種發作形式，也是一種常見的精神心理疾病，以顯著而持久的情感低落、思維遲緩、語言動作減少、悲觀等為主要特征，它嚴重影響個人的認知、情感、思維及行為，嚴重者常伴有消極自殺的觀念或行為，已成為21世紀威脅人類身心健康的主要疾病之一。預測至2020年，抑郁癥將成為全世界導致殘疾和死亡的第二大因素，世界衛生組織、世界銀行和哈佛大學的一項聯合研究表明，抑郁癥已經成為我國疾病負擔的第二大病。抑郁癥防治已成為我國人口與健康領域亟待解決的重大問題。探索抑郁癥發作、維持機制和抑郁易感性是目前的研究熱點。本文就抑郁易感性及抑郁易感者功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）研究現狀作一綜述。

1 抑郁易感性

Ingram等［1］認為抑郁易感性是一種相對穩定的特質，它具有個人內化的特點，潛在而長期存在，與遺傳相關，但又不是一成不變的或獨立而不受其他因素的影響，可受后天環境因素的影響變化與發展，這種易感性形成后即具備相對穩定的特性，它屬于個體內在素質，是疾病發生的內在基礎，抑郁易性個體在特定條件下容易誘發產生抑郁癥狀。已有研究表明，這些抑郁易感因素涉及生物學、遺傳、人格特質、認知以及社會環境等多個方面［1-2］。

1.1 生物易感因素

目前研究發現的生物易感因素有性別、遺傳（基因）和神經遞質水平等。流行病學調查研究顯示女性易誘發抑郁，其發病率約為男性的2倍，但其內在機制尚未明確［3］。多數研究發現絕經期前后約45～55歲是女性患抑郁癥的高峰期，女性在其絕經過渡期后發生抑郁的風險是絕經前期的2.5倍，這可能與其性激素水平變化有關［4］。目前的研究表明，抑郁與遺傳具有高度相關性，其一級親屬患病的風險是普通人群的30倍左右，血緣關系越近其患病率越高［5］。神經遞質方面目前的研究發現5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺等神經遞質與抑郁癥的發生具有高度相關性。抑郁癥患者大腦中的多巴胺功能亢進，而5-羥色胺和去甲腎上腺素水平較正常對照組降低。基因學的證據表明5-羥色胺轉運蛋白啟動子區的短（S）等位基因也是抑郁癥的易感基因之一，2010年一項來自歐洲人群和東亞人群的meta分析研究也證實了 5-羥色胺與抑郁之間的顯著關聯［6］。

1.2 人格易感因素

在人格因素方面，人格特質與神經質人格維度之間存在重疊與相互作用，高階人格維度（神經質）是重要的抑郁易感因素，而低階人格特質（述情人格特質、依賴、自我批評、完美主義等）可以增加神經質對抑郁的預測能力，高神經質的個體相對于低神經質的個體更容易出現慢性抑郁癥狀［7-8］。Hallkin等研究表明，神經質是成年人群和青少年人群抑郁癥發生的重要心理易感因素之一［9］。

1.3 認知易感因素

認知易感因素主要包括功能失調性態度、負性認知方式以及沉思等。功能失調性態度是個體關于世界和自我過分僵化的觀念，是極端化、絕對化，對自身及周圍世界和未來具有否定和歪曲性質的病理性認知［10］，通俗說就是個體對事物的偏見和歪曲形成的消極圖式。在一些促發性事件的刺激下容易引起大量負性自動思維，表現出對所有事物普遍消極的態度，繼而產生抑郁癥狀。

Abramson的無望理論認為一些個體存在負性推斷的風格，這些個體在遭遇負性事件后，傾向于對這些事件進行消極地解釋和歸因，并且更可能產生抑郁癥狀，這些推論風格被稱為負性認知方式，是一個重要的認知易感因素［11］。

沉思是指個體將注意力集中到自身的情緒狀態之中，反復地冥想，而不去關注如何避免這種狀況的出現。Nolen-Hoeksema將沉思界定為個體反復關注抑郁癥狀、癥狀可能產生的原因以及癥狀的后果行為和想法，而不是進行積極解決。研究表明對抑郁心境做出冥想的個體將會體會到更長時間以及更深層次的抑郁心境，從而導致抑郁的發生［12］。

1.4 抑郁認知易感性

抑郁認知易感性（cognitive vulnerability）是指個體具有的一種與抑郁癥發生有關的內在的負性認知特性，具體指個體傾向于對所接受的外部刺激或經歷的外部事件進行負性和扭曲的解釋，這些因素導致個體在特定條件下更容易出現抑郁癥狀［13］，抑郁認知易感性受到了越來越多的關注。

1.5 社會環境易感因素

社會環境因素與抑郁癥的誘發相關，其對抑郁癥影響不可忽視，誘發抑郁癥的常見社會因素有：應激事件、家庭環境、婚姻狀況、經濟環境、社交環境等。Kamiya等［14］的研究結果顯示抑郁癥狀產生與早期性虐待史密切相關。在社會不同經濟地位人群中，抑郁癥等精神障礙和自殺風險的分布存在明顯差異。例如，國內一項關于留守兒童的調查研究顯示，低家庭社會經濟地位背景下的留守兒童一般會經歷更多的留守生活煩惱，這些日常煩惱會使他們對留守相關事件的評價變得更為消極，從而加劇了留守兒童抑郁和反社會行為水平［15］。

2 抑郁易感者fMRI 研究

抑郁易感性作為影響個體罹患抑郁癥的內在因素越來越受到研究者的關注，尤其是這些易感因素起作用的神經生物學機制。抑郁易感者發病的神經網絡機制及抑郁易感人群是否存在與抑郁癥患者類似的大腦結構及功能的異常改變目前尚不清楚。隨著fMRI技術的發展，研究者逐漸將多模態fMRI技術用于探索與抑郁易感性有關的腦結構或功能異常［16］。

2.1 抑郁易感者腦結構的fMRI相關研究

5-羥色胺轉運體連鎖多態性區域（serotonintransporter-linked polymorphic region， 5-HTTLPR）短等位基因被認為是抑郁癥的易感基因之一，Pezawas等［17］基于形態學測量的分析結果顯示，5-HTTLPR短等位基因攜帶者中處理負性情緒的邊緣系統灰質體積顯著小于長等位基因攜帶者，尤其是位于邊緣系統的前扣帶回膝部和杏仁核。對這些區域（杏仁核-扣帶回情緒調節反饋回路）恐懼刺激的感知處理功能分析顯示，緊密結合作為一個反饋回路涉及逐漸滅絕的負性情感。

Ladouceur等［18］對雙相障礙患者及其健康后代的研究發現，與正常對照組相比，雙相障礙患者健康后代左側海馬旁回或海馬回的灰質體積顯著增加，推測健康后代灰質體積的增加可能是罹患雙向障礙的潛在生物學標志。此外，與Ladouceur等研究不同的是，Amico等研究發現，有重性抑郁障礙（major depressive disorder， MDD）家族史的健康個體與無精神疾病家族史的健康個體相比，右側海馬和背外側前額葉的灰質體積減小；且右側海馬區的灰質體積甚至小于MDD患者組［18-19］。

張小崔等［20］對基于最弱連接理論標準納入的抑郁認知易感者的杏仁核體積進行測量分析發現，其杏仁核體積顯著小于首發重性抑郁癥患者杏仁核體積，但與健康對照組無顯著差異。同樣Zhang等［21］在后來的研究中發現，認知易感者普遍存在大腦灰質體積異常。此外，抑郁認知易感者和重性抑郁癥患者都存在腦灰質體積的異常，異常的腦區主要分布在左側中央前回，這可能與其存在的負性認知方式有關。以上研究表明異常的結構改變可能是易感者負性認知方式的發生機制之一，而整個情緒調節環路上各個腦區的結構異常可能是個體將來發生抑郁癥的結構病理性基礎。

總結上述抑郁易感性的結構fMRI研究，灰質體積異常廣泛存在于具有抑郁生物易感性的人群中，且這種腦結構異常出現在抑郁癥發病之前，某些腦區表現出來的這種結構異常可能對抑郁癥的發病起著重要作用，這些關鍵的腦結構改變可以作為抑郁癥危險因素的生物學標志。

2.2 抑郁易感者腦功能的fMRI相關研究

目前，fMRI技術應用于抑郁癥神經病理學研究已取得了一定的成果，抑郁易感者的fMRI研究尚處于起步階段［22-24］。

Rao等［25］采用灌注功能磁共振成像（perfusion weighted imaging， PWI）技術對攜帶短等位基因人群與長等位基因人群在靜息狀態下的腦功能研究發現，短等位基因組與長等位基因組相比，杏仁核的靜息態腦血流量（cerebral blood flow， CBF）顯著增加，而靜息狀態下腹內側前額葉皮層區域的CBF顯著減低。杏仁核和腹內側前額葉皮層均是與情緒有關的腦區，這些腦區的靜息態腦功能改變可能是5-HTTLPR短等位基因抑郁易感性的神經病理學基礎。

Liu等［26］采用靜息態fMRI技術對抑郁遺傳易感性人群的相關研究發現，抑郁癥組、一級親屬組分別與正常對照組相比，右側島葉、左側小腦前葉及左側海馬旁回局部一致性（regional homogeneity，ReHo）值顯著減低；抑郁癥組、一級親屬組分別與對照組比較發現，左側中央前回（額葉）、左側中央后回（頂葉）（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）值顯著減低。巧合的是既往有研究顯示抑郁癥患者小腦體積減小，而國內fMRI的相關研究顯示在首發抑郁癥患者及其未患病的一級親屬中也存在小腦ReHo值的顯著減低［26-27］。從上面的研究中發現，抑郁癥患者及其一級親屬間存在相似腦功能改變，這些腦功能異常可能與抑郁癥內在的發病機制有關。

高階人格維度（神經質）是重要的抑郁易感因素，Wei等［28］采用ReHo方法分析了神經質與腦自發血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent，BOLD）信號的局部同步性，結果發現左側額中回的ReHo值與神經質呈負相關，內側前額葉皮層的ReHo值與外傾呈負相關。該研究提供了抑郁癥相關的神經質人格易感性神經機制方面的證據。

張小崔［24］釆用ALFF、ReHo方法分析抑郁認知易感者、重性抑郁癥患者及健康對照不同人群靜息態下腦同步神經元自發活動特征發現，抑郁癥及抑郁認知易感者較正常對照比較均存在雙側眶額皮層ALFF值減小及左側腦島ALFF值增加、右側眶額皮層ReHo值減小及右側后扣帶回及右側腦島ReHo值增加；同時發現抑郁認知易感者的ReHo值在右側小腦顯著小于正常組及抑郁組。此研究結果揭示了抑郁認知易感者腦同步神經元自發活動存在異常，這些異常可能幫助揭示抑郁認知易感性的神經生物學機制。

綜上所述，國內外對于抑郁易感性的研究已經取得了較為成熟的研究成果，而對于抑郁易感性內在的神經生物學機理尚處于探索階段，fMRI的出現為利用無創手段觀測其內在神經生物學機制成為了可能，并在短時間內極大地推動了抑郁癥的研究。研究發現，無論在大腦結構改變方面還是功能異常方面，抑郁易感者均存在與抑郁癥患者相似的改變，而這些改變可能是抑郁易感者一個重要的神經生物學標記，這為進一步研究抑郁癥提供了早期檢測目標。但是從上述的研究中可以發現，目前筆者的研究尚屬于橫向研究，未對被試者進行詳細分層及長期縱向追蹤研究，亦未與被試者基因情況進行對照、關聯分析。下一步需要進行更深入地縱向研究，對既往研究中發現的相關結構如杏仁核、扣帶回、腹內側前額葉皮層等進行詳細分析，使功能影像與遺傳學結果結合來探討抑郁易感性及在此基礎上抑郁癥發生的基因、腦結構及功能影像變化。總之，對抑郁易感性及抑郁易感者fMRI的深入研究可以對抑郁癥的發病機理研究及臨床早期診斷提供幫助。

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Research progress of functional magnetic resonance image in vulnerability to depression

LIU Guang-yao1， ZHANG Jing1*， ZHANG Lan2， LIU Hong1

11 Jan 2016， Accepted 2 Mar 2016

Vulnerability to depression is an inner quality which can cause depression appear under certain conditions， it is the inside foundations of the disease occurrence and the researchers have pay more and more attention to it， as well as it related to biology， personality， cognition， environmental factors， there also has appeared a lot of theoretical research. In recent years with the development of fMRI technology in the neuropsychiatric field， the researchers began to use fMRI to explore the neurobiological foundations of the vulnerability to depression. Using fMRI we examined the features of brain structure and brain function in resting state in subjects with vulnerability to depression， and explored their specificity of the biomarker， in order to provide new clue to neurobiological basis of vulnerability to depression associated with phatophysiological mechanism. In the current paper， we tried to provide a review of fMRI studies focusing on the following aspects: the definition and classification of vulnerability to depression， the brain structure and function changes in depression susceptible.

Depression disorder； Vulnerability to depression； Magnetic resonance imaging， functional

1. 蘭州大學第二醫院核磁共振科，蘭州 730030

2. 蘭州大學第二醫院心理衛生科，蘭州 730030

張靜，E-mail: lztong2001@163.com

2016-01-11

R445.2；R749.41

A

10.12015/issn.1674-8034.2016.06.004

*Correspondence to: Zhang J， E-mail: lztong2001@163.com