多學科協作診療多顱神經受累的漿母細胞型骨髓瘤1例

趙哲維　韓瀟　段明輝　張薇　周道斌　孫健　周雁

·淋巴瘤專欄·

多學科協作診療多顱神經受累的漿母細胞型骨髓瘤1例

趙哲維韓瀟段明輝張薇周道斌孫健周雁

張薇，主任醫師，碩士研究生導師。1995年畢業于廣州中山醫科大學臨床醫學系，1995 年8月進入北京協和醫院內科，2000年開始從事血液內科專業，2002年獲得北京協和醫科大學碩士學位，現就職于中國醫學科學院北京協和醫院血液科，學術專長為淋巴瘤及造血干細胞移植。現任中國老年腫瘤學會淋巴血液腫瘤專業委員會青年委員，中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會委員。參與多項國家級、北京市自然科學基金項目，以第一或通訊作者撰寫SCI及核心期刊論文20余篇，參與編寫《淋巴瘤》、《協和血液病學》等著作。

漿母細胞型骨髓瘤是骨髓瘤中較少見的病理類型，需要與其他鏡下表現類似的疾病相鑒別。中樞神經系統受累是骨髓瘤較為罕見的并發癥，由于受累部位的特殊性，其治療選擇尤為重要。本研究介紹1例多顱神經受累的漿母細胞型骨髓瘤病例，其診斷較為困難，通過多學科協作的方式最終明確診斷，為后續選擇合適的治療方案奠定了基礎。

漿母細胞型骨髓瘤中樞神經系統多學科協作

1　病例摘要

患者男，42歲，因“胸背痛2個月，左口角麻木疼痛1個月，左側面癱10 d”入院。患者2個月前無誘因出現胸背痛，伴左上肢抬舉時左肩痛。1個月前出現左側口周持續性麻木，向右視物時復視，右眼外展受限，查頭部MRI示“雙側上頜竇炎”。10 d前出現左側口角下垂、流涎，飲水嗆咳，左眼閉合無力，伴左側耳鳴。1周前出現左足及小腿外側發麻。因癥狀進行性加重收住神經內科。近期小便次數增多，大便干燥。既往個人及家族史無特殊。查體：無淺表淋巴結增大，無舌體肥大。心、肺、腹查體陰性。神經系統：右眼外展不全。左側額紋淺、閉眼無力、鼻唇溝淺、鼓腮漏氣。左側三叉神經下頜支針刺覺減退。咽反射減退。右胸外側痛覺減退，左足背及左小腿外側痛覺減退。左巴氏征可疑陽性。入院診斷：多顱神經病原因待查，疼痛原因待查，高血壓病（2級，高危）。入院后完善檢查：血常規無明顯異常。生化：乳酸脫氫酶758 U/L↑，肌酐112 μmol/L↑。血總鈣3.40 mmol/L↑。血游離鈣1.30 mmol/L。甲狀旁腺素4.5 pg/mL↓。甲狀腺功能正常。超敏C反應蛋白4.04 mg/L，血沉30 mm/h↑。病原體篩查陰性。補體C3 1.664 g/L↑，補體C4正常。SSA（WB）陽性（++），SSA 60KD陽性。IF-ANCA（+）P1：10。入院后出現口干，腮腺造影支持干燥綜合征，Schirmer 1試驗（+）。腫瘤標志物正常。腰穿壓力200 mm H2O，無色透明，細胞總數2×106/L，白細胞總數1×106/L，單核1×106/L；蛋白0.41 g/L，氯123 mmol/L，葡萄糖3.8 mmol/L；細胞學、病原學陰性。血清免疫球蛋白：IgG、IgA、IgD正常，IgM 0.2 g/L↓。血清蛋白電泳：M蛋白11.30 g/L。血清免疫固定電泳：IgGκ陽性。血β2微球蛋白2.940 mg/L↑。尿免疫固定電泳、尿輕鏈κ+λ、尿β2MG、外周血涂片、骨髓涂片+活檢正常。PET/CT：全身骨骼多發溶骨性骨質破壞，代謝異常增高；胸10椎體前方軟組織影。頸、胸、腰椎增強MRI：椎體及附件多發骨質信號異常，部分骨質破壞。垂體及腦干增強MRI：雙側顳骨、枕骨多發占位病變。胸椎前占位活檢：纖維組織內見漿細胞樣浸潤，免疫組織化學提示為漿細胞瘤或漿樣分化的淋巴造血腫瘤，免疫組織化學結果：AE1/AE3（-），CD138（+），CD20（-），CD3（散在+），CD79α（-），EMA（-），Ki-67（index 90%），Mum-1（+），S-100（-）。

2　第一次討論要點

1）本例患者中樞神經系統癥狀的病因；2）高鈣血癥的病因；3）干燥綜合征的診斷是否成立；4）血液系統腫瘤的具體診斷為漿細胞瘤還是淋巴瘤。

3　第一次臨床討論

神經科周雁醫師：患者中年男性，急性起病，臨床表現為多顱神經麻痹、胸背部疼痛、左下肢麻木、癥狀進行性加重。定位診斷考慮：1）多顱神經麻痹：右眼外展受限，定位于右側外展神經；左側周圍性面癱，左耳耳鳴定位于左側面神經；左口角疼痛，痛覺減退，定位于左三叉神經下頜支；雙側咽反射減退，定位于舌咽神經。2）雙側胸背部多部位疼痛，定位于脊神經根。3）左足外側麻木，痛覺減退，左側巴氏征陽性，定位于腰骶神經根，不除外脊膜受累。另外患者二便功能異常，小便數頻，大便干燥也不能排除與脊髓病變有關。定性診斷考慮：1）首先考慮腫瘤性：包括轉移瘤、血液系統腫瘤等；該患者血、尿M蛋白均為陽性，LDH明顯增高，影像學提示全身多發溶骨性骨質破壞，胸椎占位組織穿刺病理結果為漿細胞瘤或漿樣分化的淋巴造血腫瘤，雖然骨髓涂片+活檢均未見明顯異常，仍考慮多發性骨髓瘤或淋巴瘤可能性大，請血液科會診明確診治；2）自身免疫病累及神經系統：患者有口干表現，需考慮干燥綜合征可能，其他如紅斑狼瘡，結節病也可以累神經系統；3）感染性病變：該患者無發熱，無明確的感染定位表現，感染指標均為陰性，故考慮感染性疾病可能性小。

內分泌科劉威醫師：該患者高鈣血癥診斷明確，常見病因包括：惡性腫瘤、原發性甲狀旁腺功能亢進等。患者PTH分泌減少，考慮原發性甲狀旁腺功能亢進可能性小。結合影像學提示多發溶骨性骨質破壞，考慮惡性腫瘤所致高鈣血癥可能性大。惡性腫瘤（包括實體瘤與血液系統腫瘤）可轉移至骨骼，直接破壞骨組織，釋放骨鈣入血，引起高鈣血癥。診斷上積極查找及明確腫瘤；治療方面予水化、利尿、密鈣息及天晴依泰降血鈣治療。

風濕免疫科彭琳一醫師：患者近期出現口干，抗SSA陽性，腮腺造影（+），Schirmer 1試驗（+），既往無其他結締組織病史，故干燥綜合征診斷明確。干燥綜合征可以繼發多種惡性腫瘤，而其自身也可以繼發于淋巴瘤等惡性腫瘤。該患者血液系統腫瘤診斷明確，干燥綜合征病史較短，考慮為腫瘤繼發干燥綜合征可能性大。治療方面，該患者干燥綜合征無快速進展，未并發其它臟器損傷，治療應以原發腫瘤治療為主，輔以外部濕潤替代治療緩解癥狀。

血液科韓瀟醫師：患者臨床表現主要為：1）全身多發骨破壞和骨旁占位性病變；2）多顱神經麻痹的癥狀，以Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅸ顱神經受累為主；3）癥狀進展較為迅速；4）存在M蛋白。椎旁占位病理提示漿細胞瘤或漿樣分化的淋巴造血腫瘤。診斷存在以下疑點：1）普通漿細胞瘤病情進展往往較緩慢，且Ki-67一般較低，然而本患者臨床進展迅速，且骨髓漿細胞比例正常，需警惕淋巴瘤，應與病理科討論，明確具體病理診斷，同時更換部位重復骨穿及活檢；2）患者多顱神經麻痹，高度懷疑中樞神經系統腫瘤浸潤，但目前影像學及腦脊液檢查未見明確腫瘤證據，需復查腰穿，完善腦脊液相關檢查，包括腦脊液流式細胞學，以及頭MRI平掃+增強+DWI明確診斷。

病理科孫健醫師：胸椎占位組織病理可見腫瘤細胞中等偏大，Ki-67明顯升高，需警惕漿母細胞型骨髓瘤、漿母細胞淋巴瘤或間變大細胞性淋巴瘤等，建議加做ALK、EBER、CD30、MYC等輔助診斷。

根據第一次臨床討論，患者完善以下檢查：頭部MRI平掃+增強+DWI：顱內可見多發團塊狀、結節狀長T1長T2異常信號，邊緣不規則，增強后明顯強化，中線結構居中。復查腰穿：壓力315 mm H2O；腦脊液：細胞總數103×106/L，白細胞總數3×106/L，單核細胞2×106/L，蛋白0.51 g/L↑，余正常；腦脊液免疫固定電泳：IgGκ陽性（+）；腦脊液細胞學可見較多異型細胞，符合骨髓瘤細胞。復查骨穿及活檢：漿細胞比例正常。骨髓免疫表型分析：異常漿細胞占非紅細胞比例為0.5%，免疫表型：cK+輕鏈限制性，CD138+，CD38++，CD45dim，CD56+，CD20+，部分表達CD117。胸椎占位活檢病理補充報告：免疫組織化學結果顯示：ALK-SP8（淋巴瘤）（-），CD30（Ki-1）（-），CD56（NK-1）（±），PAX-5（-）；原位雜交：EBER（-），MYC（-）；結合免疫組織化學結果，診斷為漿母細胞型骨髓瘤。

4　第二次討論要點

1）患者多顱神經受累的具體病因：占位為物理性壓迫還是腫瘤浸潤；2）漿母細胞型骨髓瘤的臨床和病理特點、治療和預后。

5　第二次臨床討論

放射科王鳳丹醫師：患者有多顱神經麻痹的癥狀，以Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅸ顱神經受累為主。解剖學上Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ顱神經經海綿竇區域進出顱腔，Ⅸ顱神經經延髓橄欖后溝區域進出顱腔，而該患者顱腦MRI顯示這些區域并無明確的占位性病變，而在巖尖、枕骨等多處有占位性病變，卻未出現相應的臨床表現。結合患者腦脊液檢查，可以推斷多顱神經麻痹癥狀為腫瘤細胞浸潤所致。另一方面，患者在腰椎MRI上可見多發異常強化信號、多處骨質破壞及軟組織腫物影，容易引起腰骶神經壓迫，可以解釋左下肢感覺、運動功能異常，而馬尾區受累可以解釋患者會陰區麻木及二便功能異常的癥狀。

病理科孫健醫師：漿母細胞型漿細胞瘤又稱漿母細胞型骨髓瘤，是一種比較少見的骨髓瘤病理類型，目前從病理形態學上主要有2種分類方法。最早由Bartl等［1］在1982年提出，將骨髓瘤細胞分為漿母細胞型和漿細胞型2類，漿母細胞型骨髓瘤的具體形態學描述為：中等偏大的細胞，核圓，居中，常只有一個核仁；細胞質呈嗜堿性，靠近核處，有時著色淺的區域；漿母細胞可以有許多形態，并常常處于有絲分裂期。Bartl等［1］和M?ller等［2］根據這個分類標準，發現漿母細胞型占骨髓瘤的32%～34.5%左右。而Greipp等［3］在1984年提出另一種分類標準，其將骨髓瘤細胞分為成熟型、中間型、不成熟型和漿母細胞型4種細胞類型，其中漿母細胞形態學定義為：彌漫的染色質分布；細胞核＞10 μm或核仁＞2 μm；細胞質欠豐富；細胞核居中，伴或不伴核窩。當漿母細胞數目＞2%時，將骨髓瘤定義為漿母細胞型骨髓瘤。根據這個分類標準，文獻報道漿母細胞型骨髓瘤占骨髓瘤的比例約為8.2%～15%［3-4］。本例患者活檢病理鏡下表現為中等偏大的細胞，核圓，居中，核內染色質明顯，細胞質呈嗜堿性，符合上述兩種形態學描述，結合免疫組織化學，考慮診斷為漿母細胞型骨髓瘤。

血液科韓瀟醫師：結合患者鏡下表現為中等偏大的腫瘤細胞，需要與有類似鏡下表現的疾病相鑒別。1）ALK陽性的大B細胞淋巴瘤：起源于不成熟的表達IgM的B細胞，同時會表達CD138、IRF-4/MUM-1等漿母細胞的標記物，而不表達PAX-5、CD20，其ALK陽性表達常常是由于t（2；17）（p23；q23）的結果［5］。該患者ALK陰性，且無相關染色體易位，不考慮；2）原發滲出性淋巴瘤：患者常表現為無腫塊的漿液性滲出，幾乎所有病例都與皰疹病毒8（HHV8）/卡波西皰疹病毒（KSHV）感染有關，最常見于免疫缺陷患者［6］。而該患者無HHV8、KSHV感染證據，且無漿液性滲出的臨床表現，暫不考慮；3）彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）伴漿細胞樣分化：比如慢性炎癥相關的DLBCL、免疫母細胞型DLBCL等，B細胞標記物CD20等一般強陽性，可能會表達IRF4/MUM1、CD138和CD30等漿細胞標記物［7］。但是該患者B細胞相關標記物如CD20、CD79α （-），不支持；4）起源于HHV8相關多中心性Castle?man病的大B細胞淋巴瘤：由HHV-8病毒感染的淋巴樣細胞單克隆增生構成，這種淋巴樣細胞出現于HHV-8相關多中心性Castleman病，類似表達IgM的漿母細胞［8］。該患者無HHV-8感染相關證據，臨床表現與Castleman不符，不考慮；5）除此之外，最需要鑒別的是漿母細胞性淋巴瘤（plasmablastic lympho?ma，PBL）：因為二者無論在臨床表現、病理鏡下形態、免疫組織化學方面均十分類似。PBL是由彌漫增生的類似B免疫母細胞的腫瘤性大細胞構成，部分瘤細胞具有漿細胞的免疫表型。免疫缺陷是促進PBL發生發展的因素之一，大部分病例為HIV感染所致，也有像自身免疫性疾病或防止移植治療后異體移植物排斥反應時的醫源性免疫抑制導致的免疫缺陷［9］，而其中有很多PBL患者合并EBV的感染。PBL最常以口腔腫物出現，也可出現在其它結外部位，尤其是胃腸道、淋巴結、皮膚、骨、泌尿系統等［10］。PBL的形態學譜可以看到免疫母細胞樣具有黏附性的彌漫增生的細胞，也可見類似漿母細胞型骨髓瘤的伴明顯漿細胞分化的細胞。為了鑒別二者，首先可以從臨床表現上進行大致判斷，如果外周能檢測到M蛋白，有多發的溶骨性病變，伴隨高鈣血癥，則會更傾向于漿母細胞型骨髓瘤；而如果患者處于免疫抑制狀態，或合并了HIV感染，則更傾向于PBL。此外，染色體原位雜交方面，PBL常常合并MYC基因重排，并且由于常合并EBV感染，EBER也多為陽性，而這在骨髓瘤中較為少見［11］。免疫組織化學方面，相比于骨髓瘤，PBL中與漿細胞分化相關的標記物表達更廣泛，如CD56、CD4、PAX-5。雖然二者鑒別比較困難，但由于二者臨床治療策略截然不同，對于此類患者還是需要進行認真鑒別。該患者無HIV感染等免疫缺陷史，外周M蛋白陽性，多發溶骨病變伴高鈣血癥，MYC基因重排（-），EBER（-），CD56（+/-），PAX-5 （-），因此更傾向于漿母細胞型骨髓瘤的診斷。

預后方面，在1998年Greipp等［4］通過對比研究453例多發性骨髓瘤發現（包括37例漿母細胞型骨髓瘤，8.2%），漿母細胞形態是骨髓瘤預后不良的獨立危險因素，相比于非漿母細胞型骨髓瘤，漿母細胞型骨髓瘤的患者HGB、ALB水平顯著降低，而血Ca、β2微球蛋白、骨髓漿細胞比例都顯著升高，無論是無事件生存期（event free survival，EFS）還是總生存期（overall survival，OS），漿母細胞型骨髓瘤組都明顯短于對照組（中位EFS 1.1 年vs.2.7年，中位OS 1.9年vs.3.7年，均P＜0.01）。此外，骨髓瘤累及中樞神經系統且受累者預后極差，開始治療骨髓瘤后出現中樞神經系統受累，＞1個的細胞遺傳學檢測異常，是影響累及中樞神經系統骨髓瘤患者OS的獨立危險因素［12］。即使在萬珂、來那度胺等新藥時代，可能也無法改善預后，中位生存期僅4個月左右［13］。但是也有文獻指出，在使用新藥的同時聯合使用大劑量馬法蘭及自體干細胞移植（autologous stem cell transplant，ASCT），可以取得較好的療效［14］。治療方面，由于患者病情進展較快，腫瘤增殖指數較高，可選擇VDT-PACE（萬珂、地塞米松、沙利度胺、順鉑、表阿霉素、環磷酰胺、依托泊苷），由于患者有中樞神經系統受累，可行積極鞘內注射，同時選擇來那度胺替代沙利度胺，預防性使用粒細胞集落刺激因子。

隨訪：1個化療療程后，患者右眼外展受限減輕、復視消失，周圍性面癱明顯改善，左三叉神經分布區域痛覺減退較前緩解，胸背痛及肢體疼痛、麻木減輕，排便費力也有改善。現已行第2個化療療程，密切隨訪，觀察療效。

6　小結

中樞神經系統受累的骨髓瘤在多發性骨髓瘤中較為罕見。由于其藥物通過中樞血腦屏障的困難性及中樞系統受累的低發生率，目前仍然缺乏對骨髓瘤中樞受累的標準治療方案，將來需要更多的大型臨床研究，對這類罕見疾病類型進行新治療方案的探索。漿母細胞型骨髓瘤作為骨髓瘤不良預后的獨立危險因素，也提示臨床形態學分型依舊有其重要的臨床意義，將來的研究需要更多的關注不同形態學分型的骨髓瘤對治療的反應和療效。

本患者為以骨痛和多顱神經系統麻痹為首發表現，在診斷方面一度存疑，通過多學科協作，發揮臨床-病理討論的優勢，進一步明確罕見病例的具體診斷及相關并發癥，為后續正確及個體化治療奠定了堅實的基礎，也為今后類似病例的診斷、鑒別診斷及個體化治療提供了寶貴經驗。

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（2016-03-23收稿）（2016-05-20修回）

（編輯：鄭莉校對：孫喜佳）

趙哲維專業方向為腫瘤內科臨床研究。

E-mail：zzw12495694@163.com

Multidisciplinary treatment for a patient with multiple cranial nerve involvement of plasmablastic myeloma

Zhewei ZHAO，Xiao HAN，Minghui DUAN，Wei ZHANG，Daobin ZHOU，Jian SUN，Yan ZHOU
Correspondence to:Wei ZHANG；E-mail:vv1223@vip.sina.com
Department of Hematology，Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

Plasmablastic myeloma is a rare pathological classification of multiple myeloma.This condition must be differentially diagnosed because of lack of a distinctive phenotype.Involvement of the central nervous system is a rare complication of multiple myeloma.The choice of treatment is important for plasmablastic myeloma.Thus，this article presents a rare case of plasmablastic myeloma with multiple cranial nerve involvement.We clarify the diagnosis through the multidisciplinary team and select the optimal therapy for the patient.

plasmablastic myeloma，central nervous system，multidisciplinary team

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.14.329

中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院血液科（北京市100730）

張薇vv1223@vip.sina.com