二膦酸鹽相關性頜骨骨壞死的臨床分析

龔佳幸　王慧明

浙江大學醫學院附屬第一醫院口腔頜面外科，杭州 310003

·臨床研究·

二膦酸鹽相關性頜骨骨壞死的臨床分析

龔佳幸王慧明

浙江大學醫學院附屬第一醫院口腔頜面外科，杭州 310003

目的研究藥物性頜骨骨髓炎的臨床特點。方法分析2013年5月—2015年9月浙江大學附屬第一醫院口腔頜面外科收治的12例二膦酸鹽相關性頜骨骨壞死患者的基本情況、長期用藥史、出現頜骨骨髓炎時間、癥狀、診治經過及療效。結果9例患者為下頜骨骨髓炎，3例患者為上頜骨骨髓炎。10例患者用藥時間10～80個月不等，平均用藥（28.00±21.42）個月。手術治療9例，保守治療3例:經手術治療后創面愈合8例，骨暴露處于穩定狀態1例；保守治療患者目前定期換藥。結論靜脈注射二膦酸鹽類藥物可導致藥物性頜骨骨髓炎，下頜骨較多見，拔牙為一大誘因。目前的治療手段多以緩解疼痛和提高生活治療為目的，故該疾病的預防尤為重要。

二膦酸鹽；頜骨；骨髓炎；骨壞死

二膦酸鹽類藥物于20世紀80年代被開發，至今有逾千萬人正在使用，它能降低腫瘤骨轉移導致的骨相關事件（skeletal related events，SREs）的發生率，緩解骨痛，改善生活質量。目前常被用于乳腺癌、前列腺癌骨轉移、Paget病、多發性骨髓瘤的患者［1-4］，以及惡性腫瘤血鈣上升患者［5］，此外還作為抗骨質疏松的一線藥物被應用于部分骨質疏松患者［6］。2003年，美國臨床腫瘤學會在年會中推薦唑來磷酸用于乳腺癌骨轉移的治療。同年，使用二膦酸鹽引起的藥物性頜骨骨髓炎——二膦酸鹽相關性頜骨骨壞死（bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw，BRONJ）第一次被Marx報道［7］，隨后，BRONJ開始被口腔科醫生關注，據食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）報道，目前有4 000余人患有BRONJ。國內現多為散在病例報告，本研究回顧了浙江大學醫學院附屬第一醫院近兩年診治的藥物性骨髓炎患者的資料并分析其臨床特點。

1　材料和方法

1.1病例資料

病例資料均來自于2013年5月—2015年9月浙江大學附屬第一醫院口腔頜面外科收治的12例二膦酸鹽頜骨骨髓炎患者，其中男性患者5例，女性患者7例。患者年齡47～83歲，平均年齡為（64.75±11.10）歲。

1.2診斷標準及臨床分期標準［8］

根據2007年美國骨礦研究協會（American Society for Bone and Mineral Research，ASBMR）和美國口腔頜面外科醫師協會（American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons，AAOMS）共同確立的BRONJ診斷標準，如果同時具有以下3個臨床特點，可診斷為BRONJ:1）正在接受二膦酸鹽類藥物治療，或有二膦酸鹽類藥物治療史；2）存在口腔頜面部骨壞死或骨暴露，且病程長于8周；3）無頜骨放療史［9］。

BRONJ在臨床上可分為5期，具體如下。1）風險期:口服或靜脈注射二膦酸鹽治療的患者，無明顯暴露骨或壞死骨；2）0期:存在非特異性臨床表現和癥狀或放射學表現，尚無骨外露的臨床證據；3）Ⅰ期:有骨暴露或壞死，但患者無癥狀且無感染表現；4）Ⅱ期:骨暴露或壞死，伴有疼痛或感染，如骨外露區域疼痛和紅斑，伴或不伴口內瘺口形成；5）Ⅲ期:骨暴露或壞死，伴有疼痛或感染，并至少有1種下述表現，如病理性骨折、外瘺口、骨質溶解破壞延伸至下頜骨下緣或上頜竇［10］。

2　結果

2.1一般情況

12例藥物性頜骨骨髓炎患者中，9例患者為下頜骨骨髓炎，3例為上頜骨骨髓炎。除4例為自發形成外，其余均有拔牙史。12例患者的共同臨床表現為疼痛、死骨暴露與溢膿，部分患者有牙齒松動、口內外瘺管、拔牙創不愈、黃白色發臭膿液溢出、牙齦紅腫不適、前庭溝腫脹、張口受限、顏面部腫脹、麻木等表現。根據BRONJ臨床分期，處于Ⅱ期和Ⅲ期的患者分別為7、5例。該疾病無影像學特征性表現，根據癥狀輕重各有差異，主要為骨密度增高及一定程度的骨硬化，部分患者死骨形成，死骨分離區密度降低，與正常骨質界限較清，較少患者可見骨膜反應（表1）。

表1　12例BRONJ患者的基本信息Tab　1　Characteristics of 12 patients with BRONJ

12例患者原發疾病均為惡性腫瘤:肺癌4例，乳腺癌3例，前列腺癌2例，腎癌、多發性骨髓瘤、食道癌各1例（表1），臨床分期均為Ⅲa～Ⅳ期。12例中有10例存在轉移灶，其中7例發生骨轉移，主要發生在胸椎、腰椎、鎖骨、肋骨、髂骨及股骨，其中1例發生肋骨轉移致病理性骨折。除二膦酸鹽化療外，11例患者接受過其他化療，包括萬珂方案（萬珂+地塞米松+馬法蘭+潑尼松+沙利度胺+多柔比星/阿霉素）、TX方案（紫杉醇+卡培他濱）、力比肽、順鉑、奧達先、雷諾得、替加氟注射液（方克）等，療程最少為4個，最多者維持13年，過程中均使用糖皮質激素。5例患者既往接受過放療，放療部位未涉及頸部及以上。

12例患者所使用的二膦酸鹽藥物均為唑來膦酸，且均通過靜脈注射給藥，每月一次，每次4 mg，部分患者后期每2個月一次，每次4 mg。10例患者用藥時間10～80個月不等，平均用藥（28.00±21.42）個月，用藥劑量4 mg，治療期間平均總劑量（112.00± 85.68） mg。

患者在入院前均接受過大量的局部及全身抗炎治療，訴效果不顯著或病情反復。2例患者接受過高壓氧倉治療，過程中病情得到控制但結束后病情再次發作。入院后，9例患者炎癥控制后進行了手術治療:包括局部切除上下頜骨或行頜骨病灶刮除術，創面用鄰位組織瓣修復，或碘仿紗條填塞并定期換藥，其中8例患者術后愈合佳，另1例患者目前仍在長期換藥，骨暴露處于穩定狀態。其余3例患者采用保守治療，入院后每日大量過氧化氫、稀碘伏沖洗，并同時應用全身性非甾體類抗炎藥物及含有抗生素的漱口液，并配合高壓氧倉治療。目前已出院，于門診定期沖洗換藥。隨訪期內2例患者因原發病死亡。

2.2典型病例

患者女，72歲，乳腺癌個人史20年、肺轉移13年。肺部轉移后，患者長期接受化療，接受過肺部放療。患者既往有飲酒史，每日飲白酒50 mL，共飲6年，已戒20年；無抽煙習慣。2012年4月發現骨轉移后開始使用唑來膦酸，至入院前共計使用4 mg× 28個月。出現口腔癥狀（圖1）后行局部及全身抗炎治療，并接受了18次高壓氧倉治療。患者入院后，接受“上頜骨部分切除術”，術后愈合可。3個月后，左上頜后牙區再次發生藥物性頜骨骨髓炎，遂入院接受手術治療，術后愈合佳（圖2）。

圖1　術前口內觀Fig　1　Intraoral photographs before operation

圖2　術后口內觀和X線檢測結果Fig　2　Intraoral photographs and panoramic radiograph after operation

患者男，77歲，前列腺癌個人史6年，用康士得去勢治療4年后復發，遂行全身靜脈化療（多西他賽針）5次。腫瘤骨轉移（T9、T12、L1、L2）3年，共用唑來膦酸4 mg×24個月，2015年4月因22—25牙松動拔牙，術后拔牙創不愈（圖3），抗炎治療無明顯效果，停用唑來膦酸5個月后行手術治療，術后愈合可。

3　討論

BRONJ的病因、發病機制至今仍不清楚。主要原因為:1）二膦酸鹽的主要作用靶點為破骨細胞，它能通過吸附于礦物質結合位點來干擾破骨細胞附著，進而影響破骨細胞的超微結構，最終抑制骨吸收的活性。此外，Russell等［11］還發現二膦酸鹽能被破骨細胞內化，抑制甲戊二羥酸通路，進而抑制鳥苷三磷酸酶活性，導致細胞活性降低，最終導致羥磷灰石的吸收減少。這兩方面作用均能降低腫瘤細胞引起的骨轉移灶的溶骨性破壞，同時也增長了頜骨骨壞死的可能。2）二膦酸鹽的半衰期較長，唑來膦酸的半衰期約為167 h，阿侖膦酸排泄極為緩慢，其殘留物的半衰期可長達10年。連續注射形成的累積效應使藥物長期對骨細胞產生的毒性，一方面抑制破骨細胞的作用，導致骨改建的過程無法進行，另一方面增加成骨細胞的活性，導致骨密度進一步上升［12］。3）二膦酸鹽類藥物還有一定的抗血管形成作用，通過抑制鈣黏附蛋白和血管內皮細胞生長因子受體2的表達干擾血管內皮細胞的功能活性［13］，減少頜骨內血管數量，影響頜骨血供。三方面原因共同導致了頜骨骨壞死。

藥物性頜骨骨髓炎的危險因素可分為全身危險因子和局部兩種［14］，全身危險因子主要為:轉移癌、化療、皮質醇和沙利度胺的使用以及大劑量長時間二膦酸鹽治療。此外，糖尿病、高血壓及抽煙飲酒習慣也可能為其危險因素。局部危險因子主要有拔牙［15］、種植牙手術［16］、牙髓病、牙周病及局部外傷。此外，患者頜骨的解剖學特征也有一定的影響:如存在骨隆突及骨嵴的藥物使用者會較易患BRONJ；下頜骨較上頜骨骨質致密，血供比較單一，發病率比上頜骨高［17］。

隨著醫學的發展以及患者經濟條件的上升，使用二膦酸鹽類藥物的患者已逾千萬。然而，國民的口腔保健意識卻提升不多，牙周病、齲齒并未受到重視，待病情發展到一定程度就走上了拔牙之路，極易誘發頜骨骨髓炎。目前臨床上藥物性骨髓炎的正確診斷需要口腔科醫生認真詢問患者既往疾病史及用藥史，在確認患者有二膦酸鹽類藥物使用史后，盡可能采用保守治療而非拔牙、種植牙等會破壞牙槽骨的治療。

目前BRONJ的治療策略尚未建立，理想的治療是序列治療［14］，治療團隊至少包括一位牙醫、一位口腔頜面外科醫生以及一位腫瘤學家，用以在患者疾病的不同階段進行預防和治療。處于BRONJ臨床Ⅰ期的患者除常規口腔保健外，還應使用抗感染漱口水，每3個月復查。Ⅱ期患者在此基礎上全身使用廣譜抗生素，疼痛及感染癥狀嚴重的患者需加用鎮痛藥物及清創。Ⅲ期患者應行手術清創或截骨，手術以去除死骨、軟組織封閉為主要目的。部分患者截骨后發生大面積上下頜骨缺損，導致嚴重功能障礙及顏面部畸形，因此需要考慮是否進行修復重建［8］。目前大部分學者認為BRONJ患者不應進行修復重建，主要原因為:1）此類患者大多為惡性腫瘤伴肺、骨等位置的轉移，長時間的手術加大了手術風險；2）進行骨修復重建時，供區骨，如髂骨或腓骨等本身存在腫瘤轉移的可能，術前排查較為困難［18］；3）全身使用二膦酸鹽類藥物的患者供區骨骨密度亦有所升高，血管密度下降，修復重建成功率較頜骨腫瘤、牙槽突裂等患者的成功率有所下降。贊成進行重建的學者認為:該類患者的破骨細胞雖被抑制，但成骨細胞活性上升，以及移植骨上不再有牙齒導致的損傷，只要手術過程中將死骨去凈，直至有較理想的血供骨斷面，并做到軟組織封閉，移植手術成功率還是較高的［19］。

最近，“藥物假期”療法被提出，學者認為該療法能將長期的二膦酸鹽暴露風險最小化［14］，然而，短暫停止使用這類長半衰期的藥物對降低BRONJ風險是否有效還需要更深入研究。ASBMR專家組認為，目前暫無證據證明停用二膦酸鹽類藥物有助于BRONJ的治療，一旦停藥，很有可能發生轉移灶范圍擴大或者出現新的轉移灶；唯有口服二膦酸鹽用于預防腫瘤骨轉移以及骨質疏松的患者可以考慮停藥，并于停用藥物3月后進行牙槽手術［8］。因此，該病的預防尤為重要，化療科及其他科室在使用唑來膦酸類藥物前，應建議患者先前往口腔科進行全面的檢查和診治，在口腔問題完全解決、骨創面愈合后才可以開始使用該類藥物；并應對患者進行宣教，在藥物使用期間，保持口腔衛生，一旦出現口腔問題盡早保守治療。

自1980年Klemm首次局部應用“慶大霉素+聚甲基丙烯酸酯”防治骨及軟組織感染獲得成功后［20］，這種利用“藥物+載體結合物”的局部用藥技術引起了人們的重視。近年來，部分專家及學者對植入的支架材料及承載藥物有了較多研究及動物實驗，研究表明，羥磷灰石是一種良好的支架材料:一方面，它與骨組織具有較好的親和作用，可誘導未分化間充質細胞向成骨方向分化，并在其表明附著；另一方面，其自身無論在成分或結構上與骨組織中的鈣鹽一致，可轉化為骨質的一部分，無需二次手術取出；此外，羥磷灰石還具有良好的緩釋作用，是一種突釋作用不明顯、有效濃度維持時間較長的藥物緩釋系統，如承載萬古霉素的納米羥磷灰石支架對骨髓炎的治療效果已通過動物實驗證實［21］。此外，自體微小顆粒骨復合萬古霉素緩釋微球［22］、載替考拉寧的硼酸鹽生物玻璃藥物載體［23］、加替沙星的聚癸二酸酐局部緩釋系統［24］及具有強殺菌作用的碘化膠原［25］均通過動物實驗驗證具有良好的療效。除去承載治療骨髓炎并預防感染的藥物外，載體還可承載其他物質，例如承載促進骨生成的成分，包括骨髓間充質干細胞、成骨細胞、細胞因子等；或承載碳納米管、磷酸鈣粉等可以改善支架材料性質的無機、有機成分；或承載其他可對藥物緩釋系統增效的成分［26］。此方法簡便、有效，可以在感染處迅速形成較高的藥物濃度，很好地控制局部感染，并減少全身毒副作用。近年來，學者開始利用異基因骨髓間充質干細胞（allogeneic bone marrow mesenchymal stem cell，BMMSCs）移植治療藥物性頜骨骨髓炎，研究發現:靜脈注射唑來膦酸+拔牙可以有效建立小型豬發生BRONJ的動物模型，經BMMSCs治療后，原開放的牙槽窩將得到封閉，軟組織可完全愈合［27］。提示BMMSCs移植將成為臨床治療藥物性頜骨骨髓炎的有效方法。

綜上所述，靜脈注射二膦酸鹽類藥物的患者可發生藥物性頜骨骨髓炎，下頜骨較多見，拔牙為一大誘因。目前的治療手段多以緩解疼痛和提高生活治療為目的，故該疾病的預防尤為重要。

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（本文編輯杜冰）

Clinical analysis of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw

Gong Jiaxing， Wang Huiming.（Dept. of Oral and Maxillofacial Surgery， The First Affiliated Hospital of Medical School， Zhejiang University， Hangzhou 310003， China）
Supported by: The National Natural Science Foundation of China（81371120， 81171003）. Correspondence: Wang Huiming，E-mail: hmwang1960@hotmail.com.

ObjectiveThe study aims to analyze patients with bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw （BRONJ）. MethodsTwelve patients treated in the Department of Oral and Maxillofacial Surgery， the First Affiliated Hospital of Medical School， Zhejiang University from May 2013 to September 2015 were included. Patients' basic situation， medication，clinical symptoms， therapies， and effects were obtained and analyzed. ResultsThe treatment of nine patients focused on the mandible， whereas that of three patients was on the maxilla. The clinical symptoms appeared from 10 to 80 months， with an average of about（28.00±21.42） months. Nine patients had tooth extraction history. After operation （nine patients）， eight were treated， one had stable in bone exposure and three patients received conservative treatment. ConclusionIntravenous infusion of bisphosphonates can induce BRONJ. The mandible is commonly involved and tooth extraction is a big inducement. Treatments nowadays seek to relieve clinical symptoms， but prevention is more important.

bisphosphonate；jaws；osteomyelitis；osteonecrosis

R 782.3+2

A

10.7518/hxkq.2016.04.008

2015-11-05；

2016-05-15

國家自然科學基金（81371120，81171003）

龔佳幸，碩士，E-mail:46908398@qq.com

王慧明，教授，博士，E-mail:hmwang1960@hotmail.com