磺胺類抗菌素藥物的合成方法改進*

熊　非，李　晉，陳圣赟，胡　飛

(上海理工大學(xué)化學(xué)系， 上海　200093)

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磺胺類抗菌素藥物的合成方法改進*

熊非，李晉，陳圣赟，胡飛

(上海理工大學(xué)化學(xué)系， 上海200093)

磺胺類抗菌素藥物對氨基苯磺酰胺的連續(xù)多步驟合成實驗是大學(xué)有機化學(xué)實驗教學(xué)中的一個常見經(jīng)典實驗，本文采用改進的合成策略對傳統(tǒng)合成路線中乙酰苯胺的直接氯磺化這一關(guān)鍵反應(yīng)過程進行合成方法優(yōu)化，采用先磺化、再氯代的合成策略，巧妙的避免了劇毒、強腐蝕性氯磺化試劑氯磺酸的使用，提高了反應(yīng)效率，消除了學(xué)生在實驗操作過程中存在的安全隱患。

磺胺藥物；抗菌素；對氨基苯磺酰胺；合成

磺胺類藥物是一類能夠抑制多種細菌和少數(shù)病毒的生長和繁殖，用于預(yù)防和治療細菌感染性疾病的化學(xué)合成藥[1-2]，為對氨基苯磺酰胺的衍生物，它也是含有磺酰胺基團的合成抗菌藥物的總稱。對氨基苯磺酰胺是化學(xué)結(jié)構(gòu)最簡單的磺胺藥，它的合成方法一般以苯為起始原料，經(jīng)過硝化、還原、乙酰化得到乙酰苯胺中間體，再經(jīng)氯磺化、胺化、水解多步反應(yīng)制備[3-7]，是國內(nèi)很多高校在學(xué)生經(jīng)歷了有機化學(xué)基本操作技能和單步驟合成實驗訓(xùn)練基礎(chǔ)上，常開設(shè)的經(jīng)典多步驟系列合成實驗之一。該實驗不僅有利于學(xué)生實驗?zāi)芰Φ呐囵B(yǎng)，也有效避免了實驗室單步合成產(chǎn)物的大量積壓，減少了三廢排放。然而，經(jīng)典實驗中所需采用的氯磺化試劑氯磺酸劇毒，且具有強烈的腐蝕性，遇水即發(fā)生猛烈的放熱反應(yīng)，甚至爆炸，為了減少實驗操作過程中的危險性，應(yīng)盡可能避免該類試劑的使用。本文按圖1所示合成路線，設(shè)計采用對合成中間體乙酰苯胺2進行先磺化，再氯代的兩步合成策略替代傳統(tǒng)的直接一步氯磺化反應(yīng)合成對乙酰氨基苯磺酰氯4，并采用了相對毒性小，且反應(yīng)條件較溫和的反應(yīng)試劑替代傳統(tǒng)的氯磺酸，消除了學(xué)生在實驗操作過程中存在的安全隱患。

圖1　對氨基苯磺酰胺(1)的合成路線

1　實　驗

1.1儀器與試劑

儀器：三口燒瓶，圓底燒瓶，恒壓滴液漏斗，球形冷凝管，水浴鍋，紅外燈。

試劑：乙酰苯胺，丙酮，濃硫酸，乙酸酐，二氯亞砜，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，氨水，鹽酸，無水碳酸氫鈉，均為市售分析純，未經(jīng)處理直接使用。

1.2實驗方法

(1) 對乙酰氨基苯磺酸(3)的合成：在三口燒瓶中依次加入25 mL濃硫酸，40 mL乙酸酐，20 g乙酰苯胺，于90 ℃加熱反應(yīng)30 min。冷卻反應(yīng)液至0 ℃，加入100 mL丙酮，抽濾，濾餅經(jīng)紅外干燥后即得對乙酰氨基苯磺酸(3)(29.72 g，93.3%)。

(2) 對乙酰氨基苯磺酰氯(4)的合成：在干燥的三口燒瓶中，加入4.3 g對乙酰氨基苯磺酸和10 mL DMF，在冰水浴中，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加6 mL SOCl2至上述反應(yīng)液中(控制滴加速度，使反應(yīng)液溫度維持在0 ℃)。滴畢，升溫至25 ℃，攪拌反應(yīng)2 h后將反應(yīng)液在冰水浴中充分冷卻，并緩慢倒入盛有35 g碎冰的燒杯中，用少量冷水洗滌反應(yīng)瓶，洗滌液倒入燒杯中。攪拌數(shù)分鐘，并盡量將大塊固體粉碎，使其成顆粒小而均勻的白色固體，抽濾，濾餅用少量冷水洗滌，壓干后即得對乙酰氨基苯磺酰氯(4)粗產(chǎn)物(3.8 g，81.4%)。由于對乙酰氨基苯磺酰氯不穩(wěn)定，久置易于分解，可直接用于下一步反應(yīng)。

(3) 對氨基苯磺酰胺(1)的合成：將3.8 g對乙酰氨基苯磺酰氯與15 mL氨水在燒杯中攪拌反應(yīng)15 min，制成對乙酰氨基苯磺酰胺，然后分兩批加入10 mL水，繼續(xù)加熱30 min去除過量的氨氣，再加入4 mL濃鹽酸加熱回流30 min脫除乙酰基的保護，最后加入適量的碳酸氫鈉中和過量的鹽酸使得溶液恰成堿性，抽濾，濾餅用水進行重結(jié)晶后得到對氨基苯磺酰胺(1)(1.66 g，65%)，m.p. 158.4～159.7 ℃；IR和1H-NMR數(shù)據(jù)與文獻報道值[5]相符。

2　結(jié)果與討論

2.1DMF的用量對中間體4產(chǎn)率的影響

在對乙酰氨基苯磺酰氯4的合成過程中，通過表1可以看出，在相同的后處理過程中進行對比實驗，在氯化亞砜用量相同的反應(yīng)條件下，隨著反應(yīng)溶劑DMF的用量增加至70 mL，可能是由于中間體產(chǎn)物在DMF中溶解度比較大，產(chǎn)物4幾乎沒有析出，不僅無法通過簡單的過濾處理直接得到產(chǎn)物，同時過量的DMF溶劑難以完全去除，影響中間體和最終產(chǎn)品的純度。

表1　DMF用量對產(chǎn)物4產(chǎn)率的影響

2.2SOCl2用量對產(chǎn)率影響

在反應(yīng)溶劑的最優(yōu)使用量確定后，我們又進一步優(yōu)化了二氯亞砜的使用量，通過表2中的對比實驗數(shù)據(jù)不難發(fā)現(xiàn)，二氯亞砜也存在最優(yōu)使用量。如果使用量過少，由于其自身不穩(wěn)定易分解等因素容易導(dǎo)致與原料對氨基苯磺酸反應(yīng)不完全，容易影響中間體和最終產(chǎn)品的純度；而如果使用量過大，在倒入冰水的這一步常規(guī)后處理過程中，過量的氯化亞砜遇水進行劇烈的水解反應(yīng)，放出大量熱量，導(dǎo)致反應(yīng)過程中形成的磺酰氯中間體產(chǎn)物4大量受熱分解，產(chǎn)率急劇降低。當二氯亞砜的用量增加至9 mL，經(jīng)過同樣的后處理過程，形成棕黃色油狀物產(chǎn)物，而無法得到固體粉末狀中間體產(chǎn)物4，我們認為可能是由于形成大量副產(chǎn)物，產(chǎn)物4純度大大降低所導(dǎo)致的。

表2　SOCl2用量對產(chǎn)物4產(chǎn)率的影響

3　結(jié)　論

通過改進對乙酰氨基苯磺酰氯4的合成方法，摒棄使用傳統(tǒng)的劇毒、強腐蝕性氯磺化試劑氯磺酸制備磺胺藥物，消除了學(xué)生實驗過程中存在的安全隱患，實驗現(xiàn)象更加明顯直觀，有助于提高學(xué)生分析、解決問題的能力以及綜合實驗?zāi)芰Γ虒W(xué)效果良好。在教學(xué)過程中進行合成路線的對比講解，有助于提高學(xué)生的環(huán)保節(jié)約和安全意識，同時對培養(yǎng)學(xué)生綠色化學(xué)意識和嚴謹?shù)目茖W(xué)態(tài)度有重要的意義。本實驗已在上海理工大學(xué)化學(xué)系高年級本科生合成實驗中開設(shè)兩屆，教學(xué)效果良好。

[1]曹顯國.藥學(xué)通報, 1963, 9(2): 62-68.

[2]王奕.藥學(xué)通報, 1963, 9(7): 306-311.

[3]蘇為科, 何潮洪. 醫(yī)藥中間體制備方法[M]. 北京: 化學(xué)工業(yè)出版社, 2001:506-507.

[4]蘇硯溪, 楊紀清. 河北師范大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版), 2002, 26(2):162-164.

[5]王清廉, 沈鳳嘉.有機化學(xué)實驗 [M]. 北京: 高等教育出版社, 1994:223-229.

[6]Yang H J, Xiong F J, Li J, et al. A family of novel bifunctional organocatalysts: Highly enantioselective alcoholysis of meso cyclic anhydrides and its application for synthesis of the key intermediate of P2X7 receptor antagonists [J]. Chin. Chem. Lett., 2013, 24(7): 553-558.

[7]Xiong F, Li J, Li G, et al. Preparation of (+)-biotin. Process development and scale-up [J]. Heterocycles, 2016, 92(3): 544-551.

An Improved Synthetic Method for Sulfonamide Antibiotics*

XIONGFei,LIJin,CHENSheng-yun,HUFei

(Department of Chemistry, University of Shanghai for Science and Technology, Shanghai 200093, China)

The continuous multi-step synthesis of sulfonamide antibiotics is a classic teaching case of organic chemistry experiment in universities. An efficient total synthesis of sulfanilamide was described via an improved chlorosulfonation reaction with acetanilide as the key step, which included a novel synthetic strategy based upon the aromatic sulfonation and chlorination reaction. Some limitation (using highly toxic and corrosive chlorosulfonation) of other reported literature was overcome and improved the security of experimental process.

sulfonamides; antibiotics; sulfanilamide; synthesis

上海高校青年教師培養(yǎng)資助計劃(項目編號：SLG14033)；藥物合成與優(yōu)化湖北省重點實驗室開放基金重點項目(項目編號：OPP2014ZD01)；上海理工大學(xué)校級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃(項目編號：XJ2013192、XJ2015135)；上海理工大學(xué)教師教學(xué)發(fā)展研究項目資助(項目編號：CFTD16051Y)。

熊非(1985-)，男，復(fù)旦大學(xué)理學(xué)博士，講師，主要從事手性藥物與生物小分子的化學(xué)合成研究工作，同時也進行精細化工新工藝的產(chǎn)學(xué)研研究工作。

G642

A

1001-9677(2016)010-0192-02