2-(3-溴苯)二氫噻唑化合物的合成*

李　坤，王春杰，代麗雁，琚妍妍

(1 周口師范學院化學化工學院，河南　周口　466000；2 焦作市公安局犯罪偵查支隊，河南　焦作　454100)

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2-(3-溴苯)二氫噻唑化合物的合成*

李坤1，王春杰1，代麗雁1，琚妍妍2

(1 周口師范學院化學化工學院，河南周口466000；2 焦作市公安局犯罪偵查支隊，河南焦作454100)

二氫噻唑化合物的合成通常采用四氫噻唑中間體的酶促氧化、半胱氨酸與醛的偶聯反應、從氨基酸的斯特雷克降解等方法。通過對反應溫度、溶劑和堿等因素的探究，找到了一種綠色、簡便、高效合成二氫噻唑類化合物的路徑。即以半胱胺鹽酸鹽與間溴苯腈為原料，DBH為反應催化劑，二氯甲烷為溶劑，常溫下合成的方法。該方法具有適用性廣、收率高、后處理簡便、反應條件溫和、環境友好等特點。

二氫噻唑；半胱胺鹽酸鹽；間溴苯腈

噻唑啉，又叫做二氫噻唑。很多藥物中都含有噻唑啉結構，而這些藥物呈現一些有趣的抗艾滋病或抗癌活性，并且可以抑制細胞分裂。從海洋有機體中分離出的環肽Bistratamide E[1-4]具有很好的抗HIV、抗癌[5-7]和抗耐藥性[8-9]等生理活性，而Curacin A具有顯著的抗癌活性，是微管聚集抑制劑[10]。因其具有特殊的生物活性，再加上噻唑啉環容易降解對環境的毒性相對較低，因此人們越來越重視對這類雜環類化合物的研究。

1　實　驗

1.1儀器與試劑

AC-400核磁共振儀，Buker公司；ZF7三用紫外分析儀，鞏義市予華儀器有限責任公司；SQ高效液相-質譜聯用儀，Waters Acquity公司；SHB-Ⅲ循環水式真空泵，鄭州歐卡儀器設備有限公司；RE-52AA旋轉蒸發儀,上海亞榮生化儀器廠。

間溴苯腈、半胱胺鹽酸鹽、L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽、L-半胱氨酸甲酯鹽酸鹽、DBH所有化學試劑均為分析純級，所有水均為二次蒸餾水。

1.2實驗原理及方法

圖1　反應方程式

用5mL二氯甲烷將B (1 mmol)溶解后依次加入A(1 mmol)、KOAc(1 mmol)、DBH(0.03 mmol)，薄層色譜監測反應進程。反應結束后，飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥，柱層析得到產品C(產率85%)。

2　結果與討論

2.1產物監測與結構表征

在該反應中我們使用薄層析色譜來監測反應情況，展開劑選用石油醚乙酸乙酯體系(PE:EA=10:1)，rf值分別為0.6(B)、0.4(C)，產物C高錳酸鉀溶液顯色明顯。

為了驗證產物結構，我們使用核磁共振譜和質譜對得到的產品進行了表征。通過譜圖分析我們確認該化合物為預期的產物2-(3-bromophenyl)thiazolidine。

1H NMR(400 MHz，CDCl3) δ： 3.04～3.16(m,3H)，3.43～3.55(m，1H)，7.26～7.46(m，4H)。MS:m/z 243[MH]+。

圖2　2-(3-溴苯)二氫噻唑的氫譜

2.2實驗條件的優化

2.2.1溶劑對反應的影響

以KOAc為堿，常溫反應。從表1中我們可以看出二氯甲烷作為溶劑的體系1在反應速度及產率方面都要明顯優于其他幾種溶劑。

表1　溶劑對反應的影響

2.2.2堿對反應的影響

從表2中我們可以看出使用醋酸鉀作為堿的體系1在反應速度以及產率上都有明顯優勢。當我們在體系6中加入了過量的堿時，反應時間和產率并未有明顯提升。從體系1～5的反應情況我們選擇KOAc為堿，反應物B與KOAc的當量比為1:1。

表2　堿對反應的影響

2.2.3溫度對反應的影響

升高反應溫度對該反應的反應速率影響不大，降低溫度對反應有一定的抑制作用，因此我們選擇更加溫和的室溫。

表3　溫度對反應的影響

2.3不同反應底物參與反應的結果

為驗證上述反應的適用范圍，同時也為合成更多的化合物以進行生物活性研究，我們考察了不同的半胱胺鹽酸鹽的反應。考察結果如表4所示。

表4　不同反應底物參與反應的結果

分析表中數據，3-溴苯腈與各種半胱胺鹽酸鹽反應生成相應的二氫噻唑，且產率良好。

3　結　論

我們以半胱胺鹽酸鹽與間溴苯腈為原料，DBH為反應催化劑，二氯甲烷為溶劑，常溫下合成了一系列二氫噻唑化合物。該方法具有適用性廣、收率高、后處理簡便、反應條件溫和、環境友好等特點。

[1]Peter Wipf,Paul C Fritch.Synthesis of peptide thiazolines from β-hydroxythioamides.An investigation of racemization in cyclodehydration protocols [J]．Tetrahedron Lett，1994，35P：5397-5400．

[2]Havrylyuk D,Zimemkovsky B.Synthesis of novel thiazolone-based compounds containing pyrazoline moiety and evaluation of their anticancer activity [J].Eur J Med Chem,2009,44(4):1396-1404．

[3]Havrylyuk D,Mosula L,Zimemkovsky B.Synthesis and anticancer activity evaluation of 4-thiazolidinones containing benzothiazole moiety [J].Eur J Med Chem,2010,45(11):5012-5021．

[4]Zhou Hongyu,Wu Shuhong,Zhai Shumei,et al.Design，synthesis，cytoselective toxicity，structure-activity relationships，and pharmacophore of thiazolidinone derivatives targeting drug-resistant lung cancer cells [J].J Med Chem,2008,51(5):1242-1251．

[5]Liesen A P,Aquino T M,Carvalho C S,et al.Synthesis and evaluation of anti-toxoplasma gondii and antimicrobial antivities of thiosemicarbazides，4-thiazolidinones and 1,3,4-thiadiazoles [J].Eur J Med Chem,2010,45(9):3685-3691.

[6]Vicini P,Geronokaki A,Anastasia K,et al.Synthesis and antimicrobial activity of novel 2-thiazolylimino-5-aryli-dene-4-thiazolidinones [J].Bjoory Med Chem,2006,14(11):3859-3864．

[7]Altintas H,Ates O,Birteksoz S.Synthesis of Mannich bases of some 2,5-disubsitituted 4-thiazolidinones and evaluation of their antimicrobial activities [J].Turk J Chem,2005,29(4):425-435．

[8]Rawal R K,Katti S B.,Basu N K,et al.Non-nucleoside inhibitiors of the hepatitis C virus NSSB RNA-dependant RNA polymerise：2-Aryl-3-heteroaryl-1,3-thiazolidin-4-one derivatives [J].Bioorg Med Chem Lett,2008,18(23):6110-6114．

[9]Geronikaki A A,Lagunin A A.Computer-aided discovery of anti inflammatory thiazolidinones with dual cyclooxygenase/lipoxygenase inhibition [J].J Med Chem,2008,51(6):1601-1609．

[10]傅濱,齊卿卿,路緒紅,等.噻唑啉化合物的合成進展 [J].有機化學，2008,28(8):1358-1365.

Synthesis of 4,5-dihydro-2-(3-bromophenyl)-thiazol*

LI Kun1，WANG Chun-jie1，DAI Li-yan1，JU Yan-yan2

(1 School of Chemistry and Chemical Engineering,Zhoukou Normal University,Henan Zhoukou 466000; 2 Criminal Investigation Section,Jiaozuo Police Department,Henan Jiaozuo 454100,China)

The biosynthesis of thiazolines seemed to involve the enzymatic oxidation of thiazolidine intermediates,formed from the coupling reaction of cysteine or cysteamine with aldehydes,issues from the strecker degradation of amino acids.The factors of reaction temperature,solvents,molar ratio and base,found a green,simple and efficient synthesis of thiazoline were explored,used the cysteamine and 3-Bromobenzonitrile as materials,the DBH as reaction catalyst,the dichloromethane as solvent to compound thiazoline in normal temperature.This method has the characteristics of wide applicability,high yield,simple and convenient,mild reaction conditions and environment friendly.

thiazoline; cysteamine; 3-bromobenzonitrile

周口師范學院青年科研基金(No:zknuc0211)。

李坤(1987-)，男，助教，主要研究方向為有機合成。

O626.25

A

1001-9677(2016)011-0085-03