MK-3102關鍵中間體的合成工藝改進

蘇佳鵬，史文強，范為正，馮柏年

(江南大學藥學院，江蘇　無錫　214122)

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MK-3102關鍵中間體的合成工藝改進

蘇佳鵬，史文強，范為正，馮柏年

(江南大學藥學院，江蘇無錫214122)

MK-3102是一種由默沙東公司開發的最新的DPP-4抑制劑，用于治療患者的Ⅱ型糖尿病，是糖尿病治療市場上的又一重磅炸彈藥。本文的目的是提供一種制備MK-3102關鍵中間體B的方法，即使用廉價易得的N-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷酮為原料，通過與DMF-DMA親核反應，之后與水合肼進行環合，再經甲磺酰氯取代后異構化，脫除Boc保護并與甲磺酸成鹽后得到關鍵中間體B，五步產率64.2%。該方法能夠有效解決MK-3102關鍵中間體B制備及成本問題，反應條件相對溫和，適合工業化大規模生產。

MK-3102；中間體；DPP-4抑制劑

糖尿病是一種全球性的疾病，而我國的糖尿病患病率已超過全球平均水平，達到了 11.6%，我國糖尿病患病人數最多，達到了約為9629萬人[1]。糖尿病這一問題已受到各國越來越多的重視。

糖尿病會引起人體器官，尤其是眼睛、腎臟、神經、心臟和血管等器官功能性障礙。糖尿病主要分成4種類型：胰島素依賴型(I型)糖尿病，非胰島素依賴型(II型)糖尿病，妊娠糖尿病和其他類型糖尿病[2]。近年來研究表明二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)作為新的治療II型糖尿病的新靶點能有效促進胰島素分泌,降低血糖。并且當人體內血糖水平增加時，該類藥物才會促進胰島素的分泌，而當人體內血糖水平正常，則無變化。這意味著，低血糖的風險大大降低[3]。

2015年9月28日，默沙東公司研發的DPP-4抑制劑Omarigliptin(MK-3102)中文名奧格列汀在日本獲批。這是截止目前最新的DPP-4抑制劑用來治療II型糖尿病。MK-3102臨床數據顯示每周一次口服的糖尿病藥物MK-3102，療效媲美當前熱銷的每日一次的口服糖尿病藥物西他列汀[4]。MK-3102是一類超長效的DPP-4抑制劑，為糖尿病患者的用藥提供了極大的便利。MK-3102結構式如圖1所示。

圖1　MK-3102結構式Fig.1　MK-3102

基于奧格列汀良好的療效和應用前景，對其進行關鍵中間體的合成方法學研究及合成優化，具有理論意義和應用價值。

通過最新上市的對降糖藥奧格列汀進行逆合成分析，發現可以通過手性中間體A和關鍵中間體B還原胺化獲得。

本文研究重點為關鍵中間體B的合成。通過調研文獻，Biftu等[5]在2013年報道了片段B的合成，以N-Boc吡咯烷酮為起始原料與DMF-DMA縮合得到化合物1，與水合肼環合后脫除Boc保護，以62.2%收率得到化合物3。化合物3經Boc酸酐保護后經甲磺酰氯親電取代，得到了化合物5。化合物5脫除Boc保護后得到中間體B，總收率59.8%得到了雜環中間體B。

該合成路線中N-Boc吡咯烷酮與DMF-DMA縮合合成化合物1一步，其反應原料DMF-DMA既是反應原料又是反應溶劑，極大的增加了成本。化合物1經過水合肼環合后得到化合物2，經鹽酸消去和Boc保護得到化合物3，化合物3再Boc保護得到化合物4，步驟冗長，操作繁瑣。化合物4在鈉氫的作用下與甲磺酰氯取代一步用到了四十倍量的乙腈做溶劑不僅極大的增加了成本，同時也加大了后處理操作難度。

在工藝改進中，N-Boc吡咯烷酮與DMF-DMA縮合一步用四氫呋喃作溶劑節省了DMF-DMA的用量，降低了成本。化合物2到化合物4采用對甲苯磺酸消去，由于對甲苯磺酸酸性較弱不會造成Boc的水解，省去了化合物3到化合物4的操作。此外，化合物4合成化合物5一步，以叔丁醇鉀代替鈉氫，甲基四氫呋喃代替乙腈作溶劑，極大地降低了操作難度和合成成本。以五步總收率為64.4%得到了中間體B。

1　實　驗

1.1儀器和試劑

1H-NMR用BRUKER AV III-400型核磁共振儀測定(TMS為內標，CDCl3為溶劑)所用試劑除特殊說明外，均為市售化學試劑。

1.2合成

1.2.1叔丁基-1-(甲基磺酰基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]-吡唑-5(1H)-羧酸叔丁酯

在氮氣氣氛下加入N-Boc-吡咯烷酮(53.4 g，0.288 mol，1 eq)溶于THF(133 g)中攪拌15 min，之后加入DMF-DMA (103 g，0.864 mol，3 eq)和THF (472 g)，加熱至65～70 ℃攪拌20 h，TLC點板檢測反應完畢，反應液自然冷卻至室溫，減壓旋蒸除去大部分THF，往殘留液中加入環己烷(200 g)，繼續旋蒸，旋蒸掉大部分環己烷后，有大量固體析出，抽濾，濾餅用環己烷(200 g)洗一次，用水(200 g)洗一次，干燥濾餅，得到化合物8，化合物8未做純化直接用于下一步。

1.2.2叔丁基-2-(甲基磺酰基)-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-羧酸叔丁酯

將上一步得到的固體1(58.2 g，0.242 mol)溶于甲苯(251 g)中，升溫至35～45 ℃，然后慢慢滴加水合肼(14.6 g，0.242 mol)，滴加過程控制迪加速度，維持反應液溫度在35～45 ℃之間，滴加時間1 h，滴加完畢后繼續在此溫度下反應10 h。TLC點板檢測反應完畢，將反應液在冰浴下降溫至0～10 ℃攪拌6 h，有大量固體析出，抽濾，濾餅用正庚烷(200 g)洗一次，干燥固體。

將得到的固體(47 g，0.207 mol)溶于二氯甲烷(670 g)中，降溫至0 ℃，慢慢滴加一水合對甲苯磺酸的甲醇溶液(3.7 g一水合對甲苯磺酸溶于38 g甲醇)，滴加過程控制滴加速度，維持反應液溫度為0 ℃左右，滴加時間30 min，滴加完畢后繼續在此溫度下反應4 h，然后加入5%的碳酸氫鈉水溶液(91 g)，將反應液升溫至室溫并攪拌30 min，反應液分層，水相用二氯甲烷(300 g)再萃取一次，合并有機相，有機相用5%的氯化鈉水溶液洗兩次，活性炭脫色，抽濾，濾液用無水硫酸鈉干燥，旋蒸有機相至100 mL左右，加入正庚烷(238 g)，繼續旋蒸至200 mL左右，然后降溫至15 ℃左右，抽濾，濾餅用正庚烷洗一次，干燥固體。

將上一步得到的固體(30 g，0.143 mol)溶于384 g甲基四氫呋喃中，用氮氣置換三次，然后加入三乙胺(25 g，0.247 mol)，降溫至0 ℃左右，然后慢慢滴加甲磺酰氯(21.4 g，0.187 mol)，滴加過程控制反應液溫度維持在0 ℃左右，滴加時間1 h，滴加完畢升至室溫繼續攪拌1 h，然后慢慢滴加水150 g，滴加過程控制溫度維持在10 ℃，之后加入1 N HCl調節pH為7，反應液分層，水相再用甲基四氫呋喃(106 g)萃取一次，合并有機相，有機相用飽和氯化鈉水溶液(300 g)洗一次，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液旋蒸濃縮至100 mL。

氮氣氣氛下，將殘留物溶于甲基四氫呋喃(381 g)，然后加入叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液(805 mg溶于6.6 g四氫呋喃中)在室溫下攪拌1 h，之后繼續加入叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液(329 mg溶于3 g四氫呋喃中)攪拌1 h，之后加入飽和氯化鈉水溶液(154 g)，溶液分層，有機相用飽和氯化鈉水溶液(155 g)洗一次，合并兩次水相用甲基四氫呋喃(100 g)洗一次，合并兩次有機相活性炭脫色，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液旋蒸濃縮至100 mL，然后升溫至50 ℃將固體溶解，加入正庚烷(34 g)，之后降溫至室溫攪拌4 h，加入正庚烷(156 g)在0～5 ℃攪拌4 h，抽濾，固體用正庚烷洗一次，固體干燥得到46.1 g，總產率為66.1%。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.97 (d,J=9.6 Hz, 1H), 4.49 (t,J=11.2 Hz, 4H), 3.40 (s, 3H), 1.55 (d,J=2 Hz, 9H)。

1.2.32-(甲基磺酰基)-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑苯磺酸鹽

在三口燒瓶中，加入上一步固體(32.1 g，0.111 mol)和乙酸異丙酯(289 g)在室溫下攪拌20 min，之后加入苯磺酸(35.35 g，0.223 mol)，在30 ℃下攪拌3 h，之后降溫至室溫攪拌過夜，抽濾，固體用乙酸異丙酯(100 g)洗一次，干燥得到目標產物38.5 g，產率100%。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.80 (s, 2H), 8.13(s, 1H), 7.63～7.57(m, 2H), 7.35～ 7.28 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.58 (s, 3H)。

2　結　論

默沙東公司研發的降糖藥奧格列汀于2015年9月28日在日本獲批上市。該藥為超長效二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，每周口服一次的療效媲美每日口服一次的西他列汀，同時可有效改善用藥依從性。鑒于奧格列汀良好的療效和應用前景，對其進行關鍵中間體的合成方法學研究及合成優化，具有理論意義和應用價值。

關鍵中間體B的合成文獻報道步驟冗長、原料浪費嚴重、操作繁瑣、操作單元較多、成本較高，作為已經上市的重磅級藥物，文獻報道的合成路線極為不妥。基于其良好的應用前景，本文對其進行了條件優化，如N-Boc吡咯烷酮與DMF-DMA縮合一步用四氫呋喃作溶劑代替文獻報道的DMF-DMA作溶劑，節省了DMF-DMA的用量，降低了成本；鹽酸消去后Boc保護得到化合物11一步，本文采用了弱酸對甲苯磺酸消去，其消去的同時不會造成Boc的水解，減少了操作步驟；甲磺酰氯親核反應一步，我們以叔丁醇鉀代替鈉氫作堿不僅降低了成本同時也增加了操作安全性，化合物脫掉Boc保護得到關鍵中間體B，研究發現中間體B長時間放置極易變質，故將其制備為苯磺酸鹽，最終以64.2%的總收率得到了中間體B，較文獻報道要高。我們相信這條合成路線能為以后藥化工作者研究奧格列汀提供很大的便利，也為原料藥公司或化工中間體公司提供了較優的合成路線，極大的降低了其合成成本同時也增加了合成效率，具有極大的應用價值。

[1]American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus [J].Diabetes Care,2013,36(Suppl 1): S67-S74.

[2]薛培鳳.中西醫藥治療糖尿病研究進展[J].內蒙古醫學院學報,2006,27(3):227-230.

[3]Hadjibabaie M, Gholami K, Rahimi R, et al. Comparative efficacy and safety of atorvastatin, simvastatin and lovastatin in the management of dyslipidemic Type 2 diabetic patients[J]. Therapy,2006(6):759-764.

[4]Xu feng. Omarigliptin (MK-3102): A Novel Long-Acting DPP4 Inhibitor for Once-Weekly Treatment of Type 2 Diabetes[J]. J. Med. Chem., 2014, 57:3205-3212.

[5]Tesfaye Biftu, Xiaoxia Qian, Ping Chen, et al. Novel tetrahydropyran analogs as dipeptidyl peptidase IV inhibitors: Profile of clinical candidate (2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-[2-(methylsulfonyl)-2,6-dihydropyrrolo [3,4-c]pyrazol-5(4H)-yl] tetrahydro-2H-pyran-3-amine[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2013,23:5361-5366.

Improved Synthesis of Key Intermediate of MK-3102

SUJia-peng,SHIWen-qiang,FANWei-zheng,FENGBai-nian

(School of Pharmaceutical Science, Jiangnan University, Jiangsu Wuxi 214122, China)

MK-3102 prepared by Merck is one kind of the latest developments of DPP-4 inhibitors which is used for the treatment of patients with typeⅡdiabetes. It is a blockbuster drug for the market of the treatment of diabetes. The method was improved with N-Boc-pyrrolidone as raw material, condensated with DMF-DMA, cyclization with hydrazine hydrate, substituted by methanesulfonyl chloride and isomerisation, after removal of the Boc protection to give intermediate B, five steps yield was 64.2%. This method is in the mild environment, which is fit for industrialized mass production.

MK-3102; intermediate; DPP-4 inhibitors

TQ463+.4

A

1001-9677(2016)015-0101-03