氨基酸底物α，β-不飽和芐基酯的制備

江慧

（寧夏職業(yè)技術(shù)學院，寧夏銀川750021）

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氨基酸底物α，β-不飽和芐基酯的制備

江慧

（寧夏職業(yè)技術(shù)學院，寧夏銀川750021）

本文通過三種方法成功的制備了目標底物。方法一：疊氮芐基酯與苯甲醛的縮合；方法二：以溴乙酸乙酯為原料，經(jīng)疊氮化反應(yīng)、與醛的縮合、皂化、酯化即可得到目標底物2-疊氮-3-苯基丙烯酸芐酯；方法三：2-疊氮-3-苯基丙烯酸甲酯與芐醇的酯交換，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR表征。

合成；疊氮化；縮合；α，β-不飽和芐基酯

氨基酸在生命體中扮演了極為重要的角色，特別是手性α-氨基酸，它是一切生命之源［1］。因為它是蛋白質(zhì)組成的基本單元，參與生理活動和各種代謝。習慣上將氨基酸分為兩大類：蛋白氨基酸和非蛋白氨基酸，前者是指20種編碼蛋白質(zhì)的氨基酸。1983年已發(fā)現(xiàn)有500多種的非蛋白氨基酸，1985年，非蛋白氨基酸的數(shù)量已達到700多種。它們都廣泛應(yīng)用于學術(shù)研究領(lǐng)域與藥物、生物科技以及化學產(chǎn)業(yè)中［2，3］。2-疊氮取代的α，β-不飽和芐基酯［4］是制備氨基酸很好的底物，故對關(guān)于自然界中廣泛存在的含氮結(jié)構(gòu)單元構(gòu)建的研究具有重要的意義［5］。

本文通過三種方法成功的合成了2-疊氮取代的α，β-不飽和芐基酯，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR表征。

圖1　2-疊氮-3-苯基丙烯酸芐酯的合成路線

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

Bruker 400 MHz核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標）；IKA RCT基本型磁力攪拌器；Buchi R20旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；ZF-5紫外分析儀。青島海洋薄層層析板，青島海洋硅膠；主要試劑有疊氮鈉，溴乙酸乙酯，溴乙酸芐酯，苯甲醇，甲醇，苯甲醛；其他試劑均為分析純。溶劑在實驗前均以常規(guī)方法除水。

1.2實驗方法

2-疊氮-3-苯基丙烯酸芐酯的合成路線（見圖1）。

1.2.12-疊氮乙酸芐酯3的制備在氮氣保護下，將溴乙酸芐酯（458mg，2mmol）和疊氮鈉（195 mg，3mmol）溶于二氯甲烷（10 mL）中，室溫下攪拌18 h，然后用蒸餾水淬滅反應(yīng)，冷卻到室溫后。用45.0mL無水乙醚萃取三次，有機相合并后依次用蒸餾水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除有機溶劑，濃縮后，硅膠柱層析以V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=10：1為洗脫劑對溴乙酸芐酯疊氮化后的混合物進行分離，除去未反應(yīng)的原料，得淡紅色液體油狀化合物3（302mg，產(chǎn)率79%），1H NMR（CDCl3，400MHz）δ：7.35～7.40（s，5 H），5.24（s，2 H），3.91（s，1 H）。

1.2.22-疊氮乙酸乙酯5的制備在氮氣保護下，將溴乙酸乙酯（501 mg，3 mmol）和疊氮鈉（239 mg，3.69 mmol）溶于15 m L二氯甲烷中，加熱回流10 h，冷卻到室溫后，然后用蒸餾水淬滅反應(yīng)，用60.0mL無水乙醚萃取三次，有機相合并后依次用蒸餾水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除有機溶劑，減壓濃縮后得無色液體化合物5（371 mg，產(chǎn)率96%），1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ：4.20（dd，2 H，J=1.6 Hz and J=1.6 Hz），3.80（s，2 H），1.25（t，J=1.6 Hz，3 H）。

1.2.32-疊氮-3-苯基丙烯酸甲酯6的制備氮氣保護下，將甲醇鈉（243mg，4.5mmol）溶于甲醇（15mL），冰水浴冷卻，緩慢滴加化合物5（1.16 g，9 mmol）和苯甲醛（318 mg，3 mmol），0℃反應(yīng)24 h后，用蒸餾水淬滅反應(yīng)，用60.0mL乙酸乙酯萃取三次，有機相合并后依次用蒸餾水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除有機溶劑，減壓濃縮后，硅膠柱層析以V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=15：1為洗脫劑對2-疊氮乙酸乙酯與苯甲醛縮合后的混合物進行分離，除去未反應(yīng)的原料，得淡黃色黏稠液體6（438 mg，產(chǎn)率72%）。1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ：7.81（m，2 H），7.38（m，3 H），6.92（s，1 H），3.91（s，3 H）；13C NMR（CDCl3，100MHz）δ：163.0，132.1，129.6（2），128.4，127.4（2），124.6，124.3，51.8。

1.2.42-疊氮-3-苯基丙烯酸7的合成化合物6（203 mg，1 mmol）溶于溶劑（V水：VTHF=1：1）5.0 mL中，加入LiOH（420 mg，10 mmol），室溫下反應(yīng)12 h后，用3mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)至pH為3～4，用60.0 mL無水乙醚萃取三次，有機相合并后依次用蒸餾水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除有機溶劑，減壓濃縮后得淡黃色片狀固體7（170mg，產(chǎn)率90%）。1H NMRδ：7.84～7.90（m，2 H），7.36～7.44（m，3 H），7.11（s，1 H）。

1.2.52-疊氮-3-苯基丙烯酸芐酯1的制備

方法一：氮氣保護下，將叔丁醇鉀（336mg，3mmol）溶于芐醇（5mL），冰水浴冷卻，緩慢滴加化合物3（1.15 g，6 mmol）和苯甲醛（212 mg，2 mmol），0℃反應(yīng)16 h后，用蒸餾水淬滅反應(yīng)，用30.0 mL二氯甲烷萃取三次，有機相合并后依次用蒸餾水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除有機溶劑，減壓濃縮后，硅膠柱層析以V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=10：1為洗脫劑對2-疊氮乙酸芐酯與苯甲醛縮合后的混合物進行分離，得淡黃色固體1（480mg，產(chǎn)率86%）。2-疊氮-3-苯基丙烯酸芐酯1的波譜學數(shù)據(jù)如下：1H NMR（CDCl3，400MHz）δ：7.82（d，2 H，J=1.6 Hz），7.40（m，8 H），6.96（s，1 H），5.35（s，2 H）；13CNMR（100 MHz，CDCl3）δ：163.4，135.4，133.3，130.8（2），129.6，128.9（2），128.8，128.7（2），128.6（2），125.8，125.4，68.0。

方法二：將化合物7（378mg，2 mmol）溶于干燥的DCM（10mL），加入芐醇（432mg，4mmol），DCC（453 mg，2.2 mmol），DMAP（12 mg，0.1 mmol），氮氣保護下0℃反應(yīng)20 h后，用蒸餾水淬滅反應(yīng)，用30.0 mL二氯甲烷萃取三次，有機相合并后依次用蒸餾水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾出去干燥劑，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除有機溶劑，減壓濃縮后，硅膠柱層析以V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=20：1為洗脫劑對2-疊氮乙酸芐酯與苯甲醛縮合后的混合物進行分離，（V石油醚：V乙酸乙酯=15：1）得淡黃色固體1（485mg，產(chǎn)率88%）。2-疊氮-3-苯基丙烯酸芐酯1的波譜學數(shù)據(jù)如下：1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.82（d，2 H，J=1.6 Hz），7.40（m，8 H），6.96（s，1 H），5.35（s，2 H）；13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：163.4，135.4，133.3，130.8（2），129.6，128.9（2），128.8，128.7（2），128.6（2），125.8，125.4，68.0。

方法三：氮氣保護下，將化合物6（406mg，2 mmol）溶于干燥的二氯甲烷（10 mL），加入芐醇（432 mg，4 mmol），LiOH（432mg，4mmol），DCC（453mg，2.2mmol），DMAP（12 mg，0.1 mmol），0℃反應(yīng)20 h后，用蒸餾水淬滅反應(yīng)，用30.0 mL二氯甲烷萃取三次，有機相合并后依次用蒸餾水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除有機溶劑，減壓濃縮后，硅膠柱層析以V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=20：1為洗脫劑對2-疊氮-3-苯基丙烯酸甲酯與芐醇酯交換后的產(chǎn)物進行分離，得淡黃色固體1（452mg，產(chǎn)率82%）。2-疊氮-3-苯基丙烯酸芐酯1的波譜學數(shù)據(jù)如下：1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ：7.82（d，2 H，J=1.6 Hz），7.40（m，8 H），6.96（s，1 H），5.35（s，2 H）；13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ：163.4，135.4，133.3，130.8（2），129.6，128.9（2），128.8，128.7（2），128.6（2），125.8，125.4，68.0。

2　結(jié)果與討論

對α，β-不飽和芐基酯即2-疊氮-3-苯基丙烯酸芐酯化合物1的制備進行了大量的實驗研究，篩選了包括叔丁醇鉀、甲醇鈉等各種堿，嘗試了不同的反應(yīng)溶劑，比如甲醇、四氫呋喃、甲苯等常規(guī)溶劑，結(jié)果都無法得到想要的目標底物。分析原因如下：芐基酯對堿的穩(wěn)定性較低，要遠遠低于普通烷基酯對堿的穩(wěn)定性，常常一個較弱的堿就可以將芐基脫除。而在制備α，β-不飽和芐基酯這個目標底物的過程中，需要用到較強的堿來輔助醛與疊氮芐基酯的縮合，在此過程中，會發(fā)生芐基酯的解離，這是不可避免的。為了回避芐基酯的解離這一問題，用苯甲醇替代普通溶劑來降低解離傾向，以堿叔丁醇鉀這種非親核性的堿來輔助該縮合，最終成功得到目標底物1。大家會問叔丁醇鉀比較貴，為什么不選用相對廉價的甲醇鈉和乙醇鈉來輔助縮合呢，是因為如果使用甲醇鈉、乙醇鈉來輔助縮合將生成部分酯交換產(chǎn)物，從而降低產(chǎn)率。以市面上可以直接購買的溴乙酸芐酯為原料出發(fā)，通過兩步化學轉(zhuǎn)化：第一步是疊氮化，第二步縮合，就可以得到所需要的目標底物α，β-不飽和芐基酯，制備目標底物的效率較高。但是由于通過多次柱層析純化該目標底物的氫譜中在化學位移4.5左右有個雜質(zhì)峰，對于下一步反應(yīng)的研究產(chǎn)生干擾，所以采用第二種合成路線，可以通過更為廉價的溴乙酸乙酯疊氮化反應(yīng)制備疊氮乙酸乙酯，然后與醛縮合，再皂化，酯化也以較高的收率成功的得到了純凈的目標底物α，β-不飽和芐基酯。

［1］Ma，J.-A.Angew.Chem.Int［J］.Ed，2003，（42）：4290-4299.

［2］Tang，Z.，Yang，Z.-H.，Chen X.-H.J.Am.Chem［J］.Soc，2005，（127）：9285-9289.

［3］Zheng，Z，Peikins，B.L.，Ni，B.J.Am［J］.ChemSoc，2010，132：50-51.

［4］Benjamin J.Stokes，Huijun Dong，Brooke E，et al.Leslie Intramolecular C-H Amination Reactions：Exploitation of the Rh2（II）-Catalyzed Decomposition of Azido acrylates［J］.J. Am.Chem.Soc，2007，（129）：7500-7501.

［5］顧培明，王寶娟，李學強．N-乙酰苯甘氨酸的制備［J］．應(yīng)用化工，2013，42（12）：2201-2203.

Preparation of am ino acid substrateα，β-unsaturated benzyl ester

JIANG Hui
（Ningxia Polytechnic，Yinchuan Ningxia 750021，China）

This article aimed at the synthesis of 2-azido-3-phenyl-acrylic acid benzyl ester through threemethods.The preparation of 1 was achieved from condensation with azido benzyl este and benzaldehyde.The secondmethod of obtaining the target substrate 1 is via azide reaction，condensation，saponification，esterification，with benzaldehyde an aldehyde and bromine ethyl acetate.The third method is the transesterification of 2-azide-3-phenyl acrylic acidmethyl ester and benzyl alcohol.The structures of all new compoundswere confirmed by1H NMR and13CNMR.

synthesis；azide；condensation；2-azido-3-phenyl-acrylic acid benzyl ester

O621.1

A

1673-5285（2016）07-0124-03

10.3969/j.issn.1673-5285.2016.07.031

2016－05-23

江慧，女（1985-），碩士研究生，寧夏職業(yè)技術(shù)學院助教，郵箱：jh2009abc@163.com。