早期應(yīng)用替羅非班對(duì)PCI患者血漿MMP-9、P選擇蛋白和心血管事件的影響

王建林，闞宏亮

(中國(guó)石化集團(tuán)勝利石油管理局勝利醫(yī)院，山東東營(yíng)257055)

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·臨床研究·

早期應(yīng)用替羅非班對(duì)PCI患者血漿MMP-9、P選擇蛋白和心血管事件的影響

王建林，闞宏亮

(中國(guó)石化集團(tuán)勝利石油管理局勝利醫(yī)院，山東東營(yíng)257055)

目的探討早期應(yīng)用替羅非班對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)患者血漿基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、P選擇蛋白和心血管事件的影響。方法選擇行PCI的冠心病患者98例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各49例。對(duì)照組術(shù)前給予肝素100 U/kg，冠狀動(dòng)脈造影開始時(shí)給予替羅非班10 μg/kg負(fù)荷劑量，繼續(xù)維持0.15 μg/(kg·min)泵入48 h；觀察組確診后立即給予替羅非班，給藥方式和劑量同對(duì)照組。術(shù)后兩組均給予低分子肝素鈣4 100 U/次，2次/d。術(shù)后3 d測(cè)定血漿MMP-9和P選擇蛋白，統(tǒng)計(jì)術(shù)后28 d內(nèi)的主要不良心血管事件。結(jié)果術(shù)后3 d兩組血漿MMP-9和P選擇蛋白均明顯降低(P<0.05或<0.01)，觀察組低于對(duì)照組(P均<0.05)。術(shù)后28 d內(nèi)觀察組發(fā)生主要不良心血管事件2例(4.1%)，對(duì)照組為6例(12.2%)，觀察組少于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論早期應(yīng)用替羅非班可減輕炎癥反應(yīng)，抑制血栓形成，減少心血管事件的發(fā)生。

冠心病;替羅非班；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療;基質(zhì)金屬蛋白酶-9；P選擇蛋白

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)能夠明顯改善冠心病患者的預(yù)后，但球囊擴(kuò)張或支架植入造成血管壁的壓力可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和粥樣硬化斑塊破裂，誘發(fā)血小板聚集，從而發(fā)生新的冠狀動(dòng)脈血栓事件。替羅非班作為一種血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，是目前臨床上抗血小板聚集作用最強(qiáng)的藥物，但其用藥時(shí)機(jī)仍存在爭(zhēng)議。基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)，降解粥樣斑塊纖維帽和基底膜，與血管再通后血栓形成有密切關(guān)系[1]。P選擇蛋白作為一種黏著分子，在動(dòng)脈粥樣硬化患者血漿中明顯升高，與機(jī)體組織的血栓性炎癥明顯相關(guān)[2]。2013年8月～2015年5月，我們觀察了早期應(yīng)用替羅非班對(duì)PCI患者血漿MMP-9、P選擇蛋白和心血管事件的影響。

1　資料與方法

1.1臨床資料入選標(biāo)準(zhǔn)：符合2007年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)公布的冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)，冠狀動(dòng)脈狹窄程度≥50%，≥70%的冠狀動(dòng)脈發(fā)生病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：替羅非班過敏；血小板計(jì)數(shù)<100×109/L或>300×109/L；血小板功能異常；凝血功能障礙；既往顱內(nèi)出血；未經(jīng)控制的高血壓；近6個(gè)月內(nèi)有消化道出血、外科手術(shù)、創(chuàng)傷；中、重度貧血；合并惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎損傷；慢性結(jié)締組織病及其他免疫炎性病變；發(fā)病前2周至術(shù)后4周內(nèi)有急、慢性感染。選擇我院同期行PCI的冠心病患者98例，男51例、女47例，年齡(57.2±3.5)歲。梗死血管位于左前降支40例，左冠狀動(dòng)脈34例，左回旋支24例。Killip分級(jí)Ⅰ級(jí)28例，Ⅱ級(jí)57例，Ⅲ級(jí)13例。將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各49例，兩組性別、年齡、梗死部位、Killip分級(jí)具有可比性。

1.2治療方法兩組均術(shù)前嚼服氯吡格雷300 mg、阿司匹林300 mg，之后維持每日氯吡格雷75 mg、阿司匹林100 mg；常規(guī)予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、他汀類和β受體阻斷劑。對(duì)照組術(shù)前予肝素100 U/kg；冠狀動(dòng)脈造影開始時(shí)予替羅非班10 μg/kg負(fù)荷劑量，繼續(xù)維持0.15 μg/(kg·min)泵入48 h。觀察組診斷明確后立即給予替羅非班，給藥方式和劑量同對(duì)照組。術(shù)后兩組均給予低分子肝素鈣4 100 U/次，2次/d。

1.3觀察指標(biāo)治療前及術(shù)后第3天采集患者空腹靜脈血5 mL，離心取血漿，-70 ℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)MMP-9和P選擇蛋白，試劑盒購(gòu)自美國(guó)ADL公司。觀察術(shù)后28 d內(nèi)亞急性支架內(nèi)血栓形成(SAT)、緊急靶血管血運(yùn)重建(UTVR)、再發(fā)心肌梗死、死亡等主要不良心血管事件的發(fā)生情況[3]。SAT定義為PCI術(shù)后24～30 d內(nèi)經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查證實(shí)支架內(nèi)有血栓性閉塞，UTVR定義為PCI術(shù)后再次行PCI或外科行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)。

2　結(jié)果

2.1兩組手術(shù)前后血漿MMP-9和P選擇蛋白比較見表1。

表1　兩組手術(shù)前后血漿MMP-9和P選擇蛋白比較

注：與同組術(shù)前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對(duì)照組術(shù)后比較，#P<0.05。

2.2兩組術(shù)后主要不良心血管事件比較術(shù)后28 d內(nèi)觀察組發(fā)生SAT 0例，UTVR 1例，再發(fā)心肌梗死1例，主要不良心血管事件發(fā)生率為4.1%；對(duì)照組分別為3、2、1例及12.2%。兩組主要不良心血管事件發(fā)生率比較P<0.05。兩組均無(wú)死亡病例。

3　討論

PCI手術(shù)應(yīng)激導(dǎo)致患者體內(nèi)細(xì)胞因子如白三烯、自由基、血栓素、兒茶酚胺等顯著增加，加速機(jī)體內(nèi)血小板的釋放、聚集和黏附，顯著增加血黏度；手術(shù)應(yīng)激可增強(qiáng)心肌收縮力，改變冠狀動(dòng)脈張力和冠狀動(dòng)脈血流，增強(qiáng)冠狀動(dòng)脈的撕脫應(yīng)力；PCI術(shù)中球囊擴(kuò)張擠壓脂質(zhì)斑塊，斑塊破碎產(chǎn)生的微粒、碎屑易堵塞靶血管遠(yuǎn)端；缺血再灌注產(chǎn)生大量氧自由基，損傷心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞[4]。以上因素都會(huì)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣斑塊脫落、冠狀動(dòng)脈血管痙攣、血栓形成、急性冠狀動(dòng)脈栓塞等[5，6]。因此，PCI圍手術(shù)期治療至關(guān)重要。

目前臨床應(yīng)用比較廣泛、療效確切的抗血小板藥物是腸溶阿司匹林片和氯吡格雷，用藥后部分患者會(huì)產(chǎn)生不同程度的抵抗現(xiàn)象，有形成冠狀動(dòng)脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)[7]。替羅非班是GPⅡb/Ⅲa受體阻滯劑，通過與血小板表面的Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制血小板與纖維蛋白原的結(jié)合，阻斷血小板激活與聚集的通道，預(yù)防血小板聚集，減少血栓形成[8]；減輕梗死血管手術(shù)后的血栓負(fù)荷，抑制縮血管物質(zhì)和炎癥因子，進(jìn)一步減少血栓形成；促進(jìn)PCI術(shù)后梗死相關(guān)動(dòng)脈的復(fù)流，改善遠(yuǎn)端血管的微循環(huán)狀態(tài)，顯著改善再灌注治療的預(yù)后，降低不良心血管事件的發(fā)生[9]。替羅非班可有效彌補(bǔ)腸溶阿司匹林及氯吡格雷的不足之處，但其使用方式仍存在爭(zhēng)議。本研究比較了兩種替羅非班的給藥方式，觀察組于診斷明確后立即給藥，對(duì)照組于PCI術(shù)中冠狀動(dòng)脈造影開始時(shí)給藥，結(jié)果觀察組主要不良心血管事件發(fā)生率明顯少于對(duì)照組，提示早期實(shí)用替羅非班可明顯減少PCI術(shù)后的主要不良心血管事件。

MMP作為一種依賴鋅和鈣的酶家族，能與細(xì)胞外基質(zhì)各成分特異性結(jié)合，降解細(xì)胞外基質(zhì)[10]。研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易發(fā)生破裂的主要是不穩(wěn)定斑塊，不穩(wěn)定斑塊中MMP-9活性明顯增高，其含量較穩(wěn)定斑塊高3～5倍[11]。MMP-9能促進(jìn)急性冠脈綜合征的發(fā)生、發(fā)展，斑塊或血清MMP-9水平可以作為斑塊的活動(dòng)性標(biāo)志[12，13]。P選擇蛋白是一種存在于血小板和上皮細(xì)胞膜上的受體，與血小板結(jié)合后可以產(chǎn)生血小板凝集，血漿中P選擇蛋白主要來源于細(xì)胞表面脫落的P選擇蛋白，它可以激發(fā)單核細(xì)胞產(chǎn)生前凝血物質(zhì)，影響冠狀動(dòng)脈血流。此外，P選擇蛋白還參與了局部的炎癥反應(yīng)，提高血栓形成率。P選擇蛋白的主要配體是P型選擇素蛋白配體-1，表達(dá)于血小板表面的P選擇蛋白與配體結(jié)合，誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生組織因子，誘導(dǎo)局部血栓形成。研究表明，PCI術(shù)后患者血小板和上皮細(xì)胞被激活，體內(nèi)P選擇蛋白水平顯著增高[14]，從而增加局部微血栓形成率，損傷心肌細(xì)胞[15]。本研究顯示，兩組術(shù)前血漿MMP-9和P選擇蛋白無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，術(shù)后3 d兩組血漿MMP-9和P選擇蛋白均明顯降低，觀察組較對(duì)照組更低。

綜上所述，替羅非班能夠改善微循環(huán)障礙和遠(yuǎn)端血管栓塞，從心肌水平改善梗死區(qū)域的再灌注；早期應(yīng)用替羅非班者其藥物作用時(shí)間更長(zhǎng)，對(duì)血小板的拮抗作用更加充分。

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2016-01-11)