帕金森病患者腦部葡萄糖代謝特征分析

郭舜源　張錦華　陳　波　耿　昱　程愛萍.浙江省人民醫院神經內科，浙江杭州　3004；.浙江省人民醫院核醫學科，浙江杭州　3004

帕金森病患者腦部葡萄糖代謝特征分析

郭舜源1張錦華1陳波1耿昱1程愛萍2
1.浙江省人民醫院神經內科，浙江杭州310014；2.浙江省人民醫院核醫學科，浙江杭州310014

［摘要］目的探討帕金森病（PD）患者腦部葡萄糖代謝特征。方法選取2014年6月～2016年1月我院診治的18例早期PD組（H&YⅠ～Ⅱ級）、16例中晚期PD組（H&YⅢ～Ⅴ級）患者和18例年齡匹配的健康對照組行靜息狀態下18F-FDG PET腦顯像，采用統計參數圖（SPM）分析法進行數據分析，比較各組腦葡萄糖代謝，獲得患者腦部葡萄糖代謝變化特點。結果 與健康對照組比較，早期PD患者的雙側豆狀核、丘腦及小腦葡萄糖代謝增高，差異有統計學意義（P＜0.05）；中晚期上述代謝增高區域進一步擴大，并出現雙側枕葉葡萄糖代謝減低，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 PD患者存在雙側豆狀核、丘腦及小腦葡萄糖代謝增高及雙側枕葉葡萄糖代謝減低的異常代謝模式，且與PD病情相關，該變化特征可能有助于帕金森病的診斷和鑒別診斷。

［關鍵詞］帕金森病；正電子發射斷層掃描；氟脫氧葡萄糖；葡萄糖代謝

帕金森病（parkinson's disease，PD）是中老年人常見的主要由黑質致密部多巴胺能神經元變性所致的神經系統變性疾病，主要表現少動、強直和震顫等運動癥狀，發病率隨著人口老齡化逐年增高。由于缺乏客觀的生物學標志物，PD的早期診斷和鑒別診斷水平并沒有得到根本性提高。隨著正電子發射斷層掃描（positron emission tomography，PET）腦功能顯像的廣泛使用，發現PET可能成為PD早期診斷的有力工具［1，2］。PD的PET顯像主要包括多巴胺能顯像及氟脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET顯像，其中，多巴胺能顯像有助于PD的早期診斷［2］，但是多巴胺能顯像的相關示蹤劑的合成技術不夠成熟，在國內僅限于個別PET中心使用，而18F-FDG PET腦顯像在所有的PET中心均能開展，18F-FDG腦顯像除了可以研究黑質紋狀體部位的糖代謝特點，還可研究其他腦區的糖代謝情況，臨床應用日趨廣泛。越來越多的研究報道：18F-FDG PET腦顯像結合統計參數圖（statistical parametric mapping，SPM）分析技術及尺度子輪廓模型（scaled subprfile model，SSM）/主要成分分析方法（principal component analysis，PCA），發現PD患者腦部存在疾病特異性的葡萄糖代謝改變［3-5］。國內曾有應用18F-FDG PET研究PD的報道，但可能由于病例數、病情嚴重程度及分析方法的差異，結論不同［6-8］。本研究應用18F-FDG PET腦顯像結合SPM分析，探討無癡呆的早期和中晚期PD患者腦葡萄糖代謝特點，旨在為PD的診斷和鑒別診斷提供幫助。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2014年6月～2016年1月我院診治的34例PD患者，其中男21例，女13例，年齡41～73歲，平均（56.1±7.2）歲。所有患者均完善神經影像學、神經心理學檢查，由兩位運動障礙疾病專家嚴格按照英國倫敦腦庫PD診斷標準［9］作出診斷。根據Hoehn&Yahr（H&Y）分級將PD患者分為兩組，早期PD組（H&Y分級為Ⅰ～Ⅱ級）共18例，其中男11例，女7例，年齡41～72歲，平均（55.3±6.9）歲；中晚期PD組（H&Y分級為Ⅲ～Ⅴ級）共16例，其中男10例，女6例，年齡41～73歲，平均（56.3±7.3）歲。所有患者均無認知障礙主訴，簡易智能狀態檢查量表（mini-mental status examation，MMSE）≥24分。排除標準：符合帕金森疊加綜合征、各種繼發性帕金森綜合征等診斷標準者。對照組：18例年齡和性別匹配的健康體檢者，其中男11例，女7例，年齡42～75歲，平均（55.6±7.6）歲，無神經系統或精神系統疾病及病史，經臨床和影像學檢查排除腦器質性病變，無認知障礙主訴，MMSE≥24分。本研究符合醫學倫理學標準，經醫院倫理委員會批準，得到所有研究對象的同意并簽署知情同意書。PD組與對照組基本資料經統計學分析差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1　三組基本資料比較

1.218F-FDG PET檢查方法

PET顯像儀為德國西門子Biograph S（64）4R型，18F-FDG由CTI公司RDS111型回旋加速器生產。為了避免藥物對腦葡萄糖代謝的影響，PD患者所用的PD藥物在檢查前停用12 h以上。受檢者禁食6 h以上，血糖水平控制在3.33～6.67 mmol/L。靜脈注射18F-FDG 185MBq后處于安靜的暗室，注射后45 min進行PET腦掃描，以OM線為基準，采用3D模式采集，以濾波反投影法重建圖像，獲得腦部軸位、冠狀位和矢狀位斷面圖像。

1.3圖像處理和數據分析

利用圖像格式轉換軟件MRIcro將DICOM格式圖像文件轉換為Analyze7格式。在MATLAB Version 7.9（Mathworks公司，美國）平臺上，應用SPM8分析軟件（Welcome Department of Cognitive Neurology，London，UK）將PET圖像按蒙特利爾神經病學研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）的腦圖譜（MNI；http：// www.bic.mni.mcgill.ca）進行標準化和平滑處理。將早期PD組及中晚期PD組的腦代謝顯像圖像分別與對照組進行組間SPM8統計分析，得到t統計參數圖，根據差異具有統計學意義（P＜0.05）像素點區域的Talariach坐標值確定部位，另將得到的PD患者腦葡萄糖代謝改變區域融合于標準MRI腦模板上。

1.4統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件進行處理，計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間均數比較采用t檢驗，多組間計量資料比較采用單因素ANOVA方差分析（LSD法），計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1早期PD腦葡萄糖代謝改變的區域

SPM分析顯示，與對照組比較，早期PD組雙側丘腦、雙側豆狀核、雙側小腦、左額中回葡萄糖代謝增高。見表2及封三圖1～2。

表2　早期PD患者與對照組腦葡萄糖代謝異常區域比較

2.2中晚期PD腦葡萄糖代謝改變的區域

SPM分析顯示，與對照組比較，中晚期PD組雙側豆狀核、雙側丘腦、雙側小腦、左額中回、右顳下回葡萄糖代謝增高，且范圍較早期擴大；雙側枕葉舌回、雙側枕葉楔回葡萄糖代謝減低。見表3及封三圖3～4。

3　討論

英國腦庫診斷標準是目前應用最廣泛的PD診斷標準［9］，該標準主要是基于臨床評估和隨訪，但是，當該標準要求的典型臨床表現比較明顯時，已有50%～70%的黑質致密部多巴胺能神經元死亡，故實際上此時已處于病理中晚期［10］；其次PD的鑒別診斷也非常困難，其臨床表現與各種帕金森綜合征有許多相似之處，臨床診斷錯誤率達25%，而早期PD的診斷準確率更只有53%［11］，所以PD的早期診斷一直是臨床難點，迫切需要客觀的生物學標志物協助早期診斷。

表3　中晚期PD患者與對照組腦葡萄糖代謝異常區域比較

PET腦功能顯像已在臨床上廣泛使用，PET可能成為PD早期診斷的有力工具［1，2］。PD的PET顯像主要包括多巴胺能顯像及18F-FDG PET顯像，其中，多巴胺能顯像有助于PD的早期診斷［2］。但是，多巴胺能顯像的相關示蹤劑的合成方法不夠成熟，生產成本高，在國內僅限于個別PET中心使用，很難推廣；其次多巴胺能顯像對PD和多系統萎縮（multiple system atrophy，MSA）及進行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）的鑒別能力有限［1，2］；再則，PD作為一種多系統受累的神經變性疾病，涉及更多的控制運動功能的神經環路及神經遞質，需要更廣泛的評估［11，12］。18F-FDG PET腦顯像除了可以研究與多巴胺能系統相關的黑質紋狀體部位的糖代謝，還可以反映其他腦區葡萄糖代謝的變化。18F-FDG PET腦顯像技術簡單，成本相對低廉，幾乎所有的PET中心都能應用，所以，多年來許多學者致力于PD的18F-FDG PET研究。但是，最初基于感興趣區（region of interest，ROI）分析的腦代謝顯像技術無法客觀對不同腦區的每個體素進行分析，應用一直受限。隨著SPM分析軟件的廣泛使用，許多研究發現PD患者腦部特征性葡萄糖代謝改變［3-8］，特別是SSM/PCA分析技術的應用，發現PD相關的腦部葡萄糖代謝有特定的改變模式：丘腦、豆狀核、腦橋和小腦代謝相對升高，而輔助運動區、運動前區和后頂葉代謝相對減低［13］，這種代謝特點在不同的研究中高度重復［14］，從而在揭示PD發病機制、早期診斷、鑒別診斷和病情監測中發揮作用［1-5］。

但是，也有使用SPM分析技術得出不同的結論：Rafael等［15］報道合并輕度認知功能障礙的PD患者在角回、枕葉、眶額部和前額葉、中央前回及輔助運動區均可見低代謝，而合并癡呆的PD患者低代謝更廣泛。Hosokai等［16］研究發現認知功能正常的PD患者在額葉和枕葉皮層有局限性的代謝降低，而Borghammer等［17］報道早期PD也有廣泛的皮層低代謝，Borghammer認為SPM分析所得到的豆狀核、丘腦、腦橋和小腦代謝相對升高是由于對PET圖像數據的預處理造成的。

本研究利用SPM8對PD患者全腦葡萄糖代謝進行分析，與健康對照組比較，早期PD患者的雙側豆狀核、丘腦及小腦葡萄糖代謝增高，與Tripathi M等［3］報道基本一致，也與利用SSM/PCA技術分析的結果基本吻合［4，5，13，14］，但與國內其他報道不完全一致［6，8］。中晚期PD上述代謝增高區域更加明顯，并出現枕葉代謝減低，而張慧瑋等［7］報道中晚期PD葡萄糖代謝增高區域更廣泛，代謝減低包括雙側頂葉及枕葉，可能與分析方法、病例選擇不同有關。由于部分PD患者合并癡呆，而PD癡呆患者可能有特殊的腦部葡萄糖代謝模式［18］，故本研究剔除了癡呆患者，這也可能是與其他結果不完全一致的原因。

PD中大腦運動皮質-基底節-丘腦-運動皮質環路的改變可能是PD患者雙側丘腦、豆狀核及小腦葡萄糖代謝增高的原因。PD患者由于黑質致密部多巴胺能神經元變性死亡，黑質紋狀體通路的多巴胺含量減低，導致該環路的神經遞質功能及興奮性改變：在直接通路上對蒼白球內側部（GPi）的直接抑制作用減弱；在間接通路上，丘腦底核（STN）過度興奮，其對GPi的興奮性增強，從而導致豆狀核高代謝。這兩種通路的作用結果是GPi對丘腦的抑制過強。由于丘腦接受來自上一級神經元（GPi）的抑制性沖動增加，所以代謝增加；而前額葉運動區及頂枕部接受來自丘腦的興奮性傳入沖動減少，糖代謝下降。PD的這一腦內代謝特點有助于PD的輔助診斷及對其發病機制的探討。但是本研究并未發現前額葉運動區及頂葉葡萄糖代謝減低。

臨床上，由于帕金森綜合征特別是多系統萎縮（MSA）的臨床表現與PD十分相似，尤其是在疾病早期階段，難以鑒別PD和MSA，但MSA患者的殼核和小腦葡萄糖代謝減少［19］，僅憑此特點就可以鑒別診斷［20］。最近Tripathi M等［5］研發了基于18F-FDG PET腦顯像的自動化鑒別診斷程序，即使在病情早期，能夠鑒別診斷PD、MSA和PSP，診斷PD的特異度和陽性預測值分別是94%和96%，對于MSA的特異度和陽性預測值分別是90%和85%，而對于PSP的特異度和陽性預測值均為94%。

本研究結果表明早期PD患者即出現雙側豆狀核、丘腦和小腦葡萄糖代謝增高，中晚期PD患者上述相同腦區的葡萄糖代謝增高區域擴大，且出現雙側枕葉代謝減低，證實PD患者腦部葡萄糖代謝有特定的改變模式，且該代謝模式與PD病情嚴重程度相關。該變化特征對帕金森病的診斷和鑒別診斷具有一定的參考價值。

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［中圖分類號］R742.5

［文獻標識碼］A

［文章編號］1673-9701（2016）19-0001-04

收稿日期：（2016-03-11）

［基金項目］浙江省自然科學基金（LY14H090011）

Characteristics of cerebral glucose metabolism in Parkinson's disease

GUO Shunyuan1ZHANG Jinhua1CHEN Bo1GENG Yu1CHENG Aiping2
1.Department of Neurology，Zhejiang Provincial People's Hospital，Hangzhou310014，China；2.Department of PET Center，Zhejiang Provincial People's Hospital，Hangzhou310014，China

［Abstract］Objective To investigate abnormal cerebral glucose metabolism characteristics in parkinson's disease（PD）. Methods 18 patients with early PD（H&YⅠ-Ⅱ），16 patients with advanced PD（H&YⅢ-Ⅴ）and 18 healthy controls were enrolled to perform resting-state brain18F-fluorodeoxyglucose（18F-FDG）positron emission tomography（PET）imaging from June 2014 to January 2016.Statistical parametric mapping（SPM）was used to get the characteristics of cerebral glucose metabolism in patients.Results Compared with the control，hypermetabolism was observed in bilateral lentiform nucleus，thalamus and cerebellum in patients with early PD，the difference was significant（P＜0.05）.In advanced PD，the degree and scope of hypermetabolism increased in bilateral lentiform nucleus，thalamus and cerebellum.Additionally，hypometabolism was found in bilateral occipital lobule，the difference was significant（P＜0.05）.Conclusion There is a metabolic characteristics in PD patients with hypermetabolism in lentiform nucleus，thalamus and cerebellum，and hypometabolism in occipital lobule.The characteristics might be consistent with the severity of PD.These features could help with the diagnosis and differential diagnosis in PD.

［Key words］Parkinson's disease；Positron emission tomography；18F-fluorodeoxyglucose；Glucose metabolism