糖尿病腎病患者血壓節律異常影響因素分析

馬 紅，楊 杰（重慶長航醫院，重慶400011）

·論 著·

糖尿病腎病患者血壓節律異常影響因素分析

馬 紅，楊 杰
（重慶長航醫院，重慶400011）

目的 分析糖尿病腎病（DN）患者血壓節律異常的影響因素，探尋血壓節律異常與臨床和病理表現之間的關系。方法 選取2004年5月至2014年5月該院門診或住院經腎活檢確診為DN并行24 h動態血壓監測的患者104例作為研究對象，收集患者臨床資料及實驗室指標，回顧性分析其臨床、病理特點，探討臨床表現、病理特征與血壓節律異常的關系。結果 104例DN患者中，非杓型血壓66例，占63.5%；杓型血壓38例，占36.5%。非杓型血壓患者糖尿病病程、胱抑素C、血肌酐、血尿酸（UA）、尿蛋白/肌酐、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶、糖化血紅蛋白水平均顯著高于杓型血壓組，而腎小球濾過率估計值、血清清蛋白、血紅蛋白均顯著低于杓型血壓組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。腎組織學損傷指標中非杓型血壓組間質小管及血管評分、腎小管萎縮與間質纖維化（IFTA）＞25%、動脈內膜增厚、系膜增生大于25%、KW結節、腎小球球性硬化大于25%、微血管瘤發生率顯著高于杓型血壓組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。多因素logistic回歸分析校正后顯示，UA、間質小管及血管評分、IFTA＞25%是DN患者血壓節律異常的影響因素。結論DN患者血壓節律異常是普遍存在的臨床表現，可以獨立于血壓水平存在，其發生率與糖尿病基礎疾病及慢性腎臟病的進展，特別是腎小管間質損害情況密切相關。

腎疾病； 糖尿病腎病； 蛋白尿； 血壓； 晝夜節律

糖尿病腎病（DN）是糖尿病的重要并發癥，也是引發慢性腎衰竭的主要原因之一。DN在不伴臨床高血壓時已發生血壓節律性的消失，甚至反轉，且晝夜血壓節律的異常程度與腎臟損害程度密切相關［1］。本研究主要分析DN患者血壓節律異常的影響因素，探尋血壓節律異常與臨床及病理表現之間的關系。對制訂延緩慢性腎臟病進展、降低心腦血管事件的發生率和死亡率的綜合防治措施具有重要臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2004年5月至2014年5月本院門診或住院、且符合WHO糖尿病診斷標準［2］的2型糖尿病患者104例作為研究對象。所有患者均符合以下標準：（1）年齡大于18歲，性別不限；（2）經腎活檢確診為DN，排除合并其他非DN。（3）自愿參加本研究，并行24 h動態血壓監測（ABPM）。（4）未服用降壓藥物、糖皮質激素類藥物；（5）無導致交感神經活性異常的疾病，包括腎上腺增生、嗜鉻細胞瘤、甲狀旁腺功能亢進等。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集患者臨床資料，包括性別、年齡、身高、體質量、吸煙史、糖尿病病程。計算體質量指數（BMI）=體質量/身高2（kg/m2）。

1.2.2 ABPM （1）使用美國Spacelabs-90217型全自動無創袖帶式血壓監測儀，受試者每30分鐘測定一次血壓，總記錄時間不少于24 h，有效測量次數占總測量次數的95%以上為有效數據。記錄時段分為日間（06：00～22：00）、夜間（22：00至次日06：00）。患者行ABPM期間保持正常病房活動，忌濃茶、咖啡，避免情緒激動和體力活動。收集患者血壓，包括24 h平均收縮壓（24hSBP）、24 h平均舒張壓（24hDBP）、24 h平均動脈壓（24hMAP）、白天平均收縮壓（dSBP）、白天平均舒張壓（dDBP）、白天平均動脈壓（dMAP）、夜間平均收縮壓（nSBP）、夜間平均舒張壓（nDBP）、夜間平均動脈壓（nMAP）。（2）血壓晝夜節律分類方法：根據nMAP下降率劃分：nMAP下降率=［（dMAP-nMAP）/dMAP］×100%；nMAP下降率大于或等于10%為杓型血壓節律；nMAP下降率小于10%為非杓型血壓節律。

1.2.3 實驗室指標收集 （1）血液：血肌酐（Scr）、胱抑素C（Cys C）、尿酸（UA）、血清清蛋白（ALB）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血紅蛋白（Hb）、C反應蛋白（CRP）。（2）尿液：尿蛋白/肌酐（P/C）、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）。（3）腎小球濾過率估計值（eGFR）的評估：使用CKD-EPI公式［3］。

1.2.4 腎臟病理組織學指標 腎臟活檢組織經福爾馬林固定48 h，石蠟包埋，切片厚度為2 μm。分別作HE、PAS、PASM和Masson染色。腎臟組織學評分標準均在PAS染色上進行，評分參照2010年Tervaert等［4］提出的DN腎臟病理分型標準，即根據腎小球病變程度將DN腎臟病變分為4期，并對腎小管間質病變和血管病變進行單獨評分。

1.3 統計學處理 應用SPSS18.0統計軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以±s表示，非正態分布數據采用中位數（四分位數）表示，分類變量以率表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney U檢驗。計數資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。采用單因素、多因素logistic回歸分析方法研究DN患者血壓晝夜節律的影響因素，將血壓晝夜節律類型作為因變量，非連續自變量予賦值后進行分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 DN患者血壓節律的分布特征 104例DN患者中非杓型血壓占63.5%（66/104）、杓型血壓占36.5%（38/104）；88例DN伴高血壓患者中非杓型血壓占64.8%（57/88），杓型血壓占35.2%（31/88）；16例血壓水平正常的DN患者中非杓型血壓占56.2%（9/16），杓型血壓占43.8% （7/16）。

2.2 杓型、非杓型血壓組DN患者臨床資料比較 無論DN患者血壓水平是否正常，非杓型血壓組患者的糖尿病病程、Cys C、Scr、UA、P/C、尿NAG及HbA1c水平均顯著高于杓型血壓組，而eGFR、ALB及Hb水平均顯著低于杓型血壓組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者年齡、性別、BMI、吸煙史、血壓水平（24hSBP、24hDBP）及其他實驗室檢測指標（TC、TG、HDL、LDL、CRP、FPG）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 杓型、非杓型血壓組DN患者臨床資料比較

2.3 杓型、非杓型血壓組DN患者腎組織學損傷指標比較 非杓型血壓組DN患者間質小管及血管評分、腎小管萎縮與間質纖維化（IFTA）＞25%、動脈內膜增厚、系膜增生大于25%、KW結節、腎小球球性硬化大于25%、微血管瘤發生率顯著高于杓型血壓組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；而兩組患者其他組織學損傷指標（間質炎癥、動脈玻璃樣變、透明滴/纖維帽、球囊滴、新月體）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 杓型、非杓型組DN患者腎組織學損傷指標比較

2.4 DN患者血壓節律異常單因素、多因素logistic回歸分析 將單因素分析中有統計學意義的17項變量納入logistic回歸分析，包括糖尿病病程、Cys C、Scr、UA、P/C、尿NAG、HbA1c、eGFR、ALB、Hb、間質小管及血管評分、IFTA＞25%、動脈內膜增厚、系膜增生大于25%、KW結節、腎小球球性硬化大于25%、微血管瘤作為自變量，血壓晝夜節律作為因變量（非杓型血壓=1，杓型血壓=0）進行多因素logistic回歸分析，結果顯示，UA［比值比（OR）=1.05，95%可信區間（95%CI）1.01～1.08］、間質小管及血管評分（OR=30.98，95%CI 4.53～211.71）、IFTA＞25%（OR=19.59，95%CI 1.60～240.53）是DN患者血壓節律異常的影響因素。

3 討 論

正常的血壓模式應當呈雙峰一谷的長柄杓型，存在與睡眠相關的夜間血壓降低，這是人體的一種重要保護性機制。有研究發現，DN患者血壓晝夜節律消失［5］。近年來人們逐漸認識到，除平均血壓外，血壓晝夜節律異常亦與靶器官損害密切相關，血壓變異性越大，心臟、腦、腎臟等靶器官損害越重［6］。本研究通過監測DN患者24 h血壓水平和節律發現，63.5%的DN患者血壓晝夜節律存在異常，56.2%的DN患者盡管24 h血壓水平正常但其血壓節律異常，這說明血壓節律異常是DN患者非常重要的臨床表現，可以伴隨或獨立于血壓水平存在。

糖尿病患者出現血壓晝夜節律異常的主要原因有：（1）胰島素抵抗；（2）血糖控制不佳；（3）糖尿病自主神經病變；（4）糖尿病腎損害。胰島素抵抗與非杓型血壓的形成密切相關［7］，其主要是通過鈉滯留和促進平滑肌細胞增殖，改變動脈的結構和功能，從而引起非杓型血壓的形成。本組資料顯示非杓型血壓組患者HbA1c水平顯著高于杓型血壓組患者，提示非杓型血壓組患者血糖控制較杓型血壓組差，可能存在胰島素抵抗。

在任何一個血壓水平上，糖尿病自主神經病變與夜間血壓下降減少和尿清蛋白排泄增加密切相關，其機制主要是通過減少迷走神經的興奮性和增加夜間心臟的心臟輸出量，從而引起夜間血壓升高［8］。有研究表明，在腎功能正常的高血壓患者，非杓型血壓患者尿微量蛋白尿的發生率更高［9］，提示尿清蛋白排泄率是血壓節律異常的重要影響因素。本組資料顯示非杓型血壓組患者P/C顯著高于杓型血壓組患者，ALB水平顯著低于杓型血壓組，提示非杓型血壓組患者尿清蛋白排泄更多。

糖尿病腎損害也是導致血壓晝夜節律異常的重要原因，從腎組織病理學指標的角度來看，本研究結果顯示，非杓型血壓組患者的間質小管及血管評分、IFTA＞25%、動脈內膜增厚、系膜增生大于25%、KW結節、腎小球球性硬化大于25%、微血管瘤等病理改變的發生率均顯著高于杓型血壓組。經過多因素logistic回歸分析校正后顯示，UA間質小管及血管評分、IFTA＞25%仍然是DN患者血壓節律異常的影響因素。

腎臟是調控水鹽及尿酸代謝的核心器官，正常腎小管上皮細胞表達有多種負責轉運尿酸、水及鈉離子的通道蛋白，調控體內這些物質的代謝平衡［10］。DN患者腎小管間質病變可使這些重要轉運蛋白的表達和功能低下，導致腎組織對UA和鈉水等物質的排泄能力降低，引發高尿酸血癥和機體水鹽代謝紊亂。本研究發現，DN患者血壓節律異常與腎小管間質病變及高尿酸血癥直接相關，提示DN腎小管間質損害可能是引發血壓節律異常的重要病理基礎。近年來研究還發現，UA可通過促進氧化應激、誘發慢性炎性反應促進血管內皮損傷及動脈粥樣硬化，引起血壓晝夜節律異常［11］。高UA參與了高血壓的發生、發展，其在血壓節律異常的形成中也發揮了重要作用，其通過氧化應激介導內皮功能紊亂，引起NO分泌減少或活性降低，最終導致血壓水平和節律的異常。

據文獻報道，慢性腎臟病（CKD）患者血壓晝夜節律異常的發生率非常高，血液透析患者的發生率為82%，腹膜透析患者的發生率為75%，Scr升高患者的發生率為78%［12-13］。腎臟是調節血壓和水鹽平衡的基本器官，在血壓水平及血壓節律的調節中發揮重要作用。CKD與血壓關系密切、互為因果，持久的高血壓和血壓節律異常可造成腎損害，CKD本身也可以導致高血壓和晝夜節律異常從而加劇腎功能的惡化，且伴高血壓的CKD普遍伴血壓晝夜節律的改變［14］。有研究顯示，對非杓型高血壓伴微量蛋白尿患者隨訪3.5年后，eGFR下降是杓型血壓患者的12倍［15］。在CKD患者中，非杓型血壓加劇腎功能惡化的進程［16］。本研究結果顯示，非杓型血壓患者Scr、Cys C、UA水平顯著高于杓型血壓組，eGFR水平顯著低于杓型血壓組，且非杓型血壓患者糖尿病病程更長。提示隨著CKD的進展，血壓晝夜節律異常的發生率也隨之升高。

綜合上述，DN患者血壓節律異常是普遍存在的臨床表現，可以獨立于血壓水平存在，其發生率與糖尿病基礎疾病及慢性腎臟病的進展，特別是腎小管間質損害情況密切相關。

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Analysis on correlation among influencing factors of abnormal blood pressure rhythm in patients with diabetic nephropathy

Ma Hong，Yang Jie
（Chongqing Changhang Hospital，Chongqing 400011，China）

Objective To analyze the influencing factors of abnormal blood pressure rhythm in the patients with diabetic nephropathy（DN）and to explore the correlation between abnormal blood pressure rhythm and clinicopathological manifestations.Methods A total of 104 outpatients and inpatients diagnosed as DN by renal biopsy and undergoing the 24 h-ambulatory blood pressure monitory in our hospital from May 2004 to May 2014 were selected as the research subjects.Their clinical and laboratory data were collected.The relationship between the blood pressure rhythm with the clinicopathological characteristics，clinical man ifestations and pathological characteristics was retrospectively analyzed.Results Among 104 cases of DN，66 cases（63.5%）were non-dipper blood pressure，38 cases（36.5%）were dipper blood pressure.The diabetic duration，cystatin C，serum creatinine，blood uric acid，urine protein/creatinine ratio，urinary N-acetyl-beta-D-glucosaminidase and glycosylated hemoglobin in the patients with non-dipper blood pressure were significantly higher than those in the patients with dipper blood pressure，while eGFR，serum albumin and hemoglobin were significantly lower than those in the patients with dipper blood pressure，the differences were statistically significant（P＜0.05）.In the renal histological damage indicators，the tubulointerstitial and vascular score，renal tubule atrophy and interstitial fibrosis and tubular atrophy（IFTA）＞25%，arterial intimal thickening，mesangial proliferation＞25%，Kimmelstiel-wilson nodules，glomerulus global sclerosis＞25%and microangioma in the non-dipper blood pressure were significantly higher than those in the dipper blood pressure group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.The corrected multi-factor logistic regression analysis results displayed that UA，interstitial tubules and vascular score，and IFTA＞25%were the influencing factors of abnormal blood pressure rhythm in the patients with DN.Conclusion The abnormal blood pressure rhythm in DN patients is common clinical manifestation and could exist independent of blood pressure level，its occurrence rate is closely relatedwiththebasicdiseaseofdiabetesmellitusandtheprogressionofchronicrenaldisease，especiallytubulointerstitialinjurysituation.

Kidney disease； Diabetic nephropathies； Proteinuria； Blood pressure； Circadian rhythm

·論 著·

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.16.014

A

1009-5519（2016）16-2487-03

馬紅（1970-），本科，副主任醫師，主要從事內科臨床工作。

2016-01-05

2016-03-11）