乳腺癌改良根治術(shù)中局部應(yīng)用洛鉑的療效觀察

陳偉賢　李　建　惲　文　于丹丹　趙建華　秦建偉　唐金海

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乳腺癌改良根治術(shù)中局部應(yīng)用洛鉑的療效觀察

陳偉賢李建惲文于丹丹趙建華秦建偉唐金海

目的評(píng)價(jià)乳腺癌改良根治術(shù)中局部應(yīng)用洛鉑的臨床療效。方法選擇早期乳腺癌患者50例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各25例，均行乳腺癌改良根治術(shù)。術(shù)中觀察組用溶有50 mg洛鉑的生理鹽水沖洗并浸泡創(chuàng)面，15 min后吸出沖洗液。皮瓣縫合前，再將50 mg洛鉑多點(diǎn)噴灑于瘤床、腋窩淋巴結(jié)清掃區(qū)及其他可疑殘余癌細(xì)胞區(qū)域。對(duì)照組僅用等量生理鹽水處理。對(duì)藥物安全性、近期及遠(yuǎn)期療效進(jìn)行追蹤和對(duì)比研究。結(jié)果兩組術(shù)后的不良反應(yīng)包括骨髓抑制(白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù))、肝腎功能(血肌酐和谷丙轉(zhuǎn)氨酶)、局部疼痛和胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐和腹瀉)，以及Ⅰ期愈合時(shí)間等方面比較無顯著差異(P>0.05)。觀察組引流液脫落癌細(xì)胞檢查陽性率和局部復(fù)發(fā)率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和2年生存率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論乳腺癌患者改良根治術(shù)中應(yīng)用洛鉑安全有效，可顯著降低局部復(fù)發(fā)，值得臨床進(jìn)一步推廣。

乳腺癌；洛鉑；術(shù)中化療；局部復(fù)發(fā)

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:959～961)

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì)。經(jīng)典的改良根治術(shù)、輔助化療和放療等被認(rèn)為是乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，然而文獻(xiàn)報(bào)道根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)率高達(dá)20%，提示上述常規(guī)的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)仍難以獲得滿意減瘤[1-2]。近年來，術(shù)中腔內(nèi)注射藥物作為1種日臻完善的局部化療方法，日益受到人們重視，并逐漸成為臨床上輔助治療的新策略[3]。洛鉑(Lobaplatin)是第3代鉑類抗腫瘤藥物，具有水溶性好，抗癌譜廣、抗瘤活性強(qiáng)，與其他鉑類藥物無交叉耐藥及不良反應(yīng)輕等諸多優(yōu)點(diǎn)，在各類腫瘤化療中已顯示出明顯優(yōu)勢(shì)[4-6]。我科2011年10月-2012年08月在乳腺癌患者行改良根治術(shù)中應(yīng)用洛鉑預(yù)防局部復(fù)發(fā)方面取得較好效果，現(xiàn)將其療效和安全性報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象

入組50例早期乳腺癌初治患者，均為女性，年齡28～75歲，中位年齡54歲。所有病例均經(jīng)影像學(xué)和病理組織學(xué)檢查確診并排除轉(zhuǎn)移性來源，卡式評(píng)分>80分，擬行標(biāo)準(zhǔn)改良根治術(shù)，預(yù)計(jì)生存期≥5年。血常規(guī)、心肺肝腎功能基本正常；能耐受手術(shù)且無明顯全身化療禁忌癥；未接受其他口服化療藥物或內(nèi)分泌藥物治療；既往無過敏史；術(shù)前均無糖尿病等基礎(chǔ)疾病。根據(jù)是否術(shù)中應(yīng)用洛鉑分為觀察組和對(duì)照組，各25例。兩組在年齡、身體狀況、癌癥分期、病理類型和手術(shù)方式等因素方面具有可比性。

1.2方法

觀察組于手術(shù)清掃結(jié)束時(shí)，縫合皮膚前先用蒸餾水沖洗傷口。吸凈后用溶有50 mg洛鉑的生理鹽水100 ml沖洗并浸泡創(chuàng)面，15 min后吸出沖洗液。皮瓣縫合前，再將洛鉑50 mg用10 ml生理鹽水溶解后，多點(diǎn)噴灑于瘤床、已侵犯組織的剝離面、腋窩淋巴結(jié)清掃區(qū)、血管根部及其他可疑殘余癌細(xì)胞區(qū)域，使化療藥充分浸及周圍皮瓣和胸壁，然后放置內(nèi)乳區(qū)和腋下引流管。縫合皮膚完畢后加壓包扎傷口時(shí)再將引流管接負(fù)壓，吸去殘留在傷口皮瓣下的藥液。對(duì)照組僅用等量生理鹽水處理，余術(shù)中同觀察組。

1.3療效評(píng)價(jià)

比較兩組術(shù)后72 h各自負(fù)壓引流液總量、切口Ⅰ期愈合時(shí)間、出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括局部疼痛、胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐和腹瀉)、骨髓抑制(白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù))以及肝腎功能(谷丙轉(zhuǎn)氨酶和血肌酐)等情況。所有病例收集術(shù)后72 h引流液，以4 000 r/min離心5 min后取出底物做涂片，HE染色后在顯微鏡下尋找癌細(xì)胞。任何一張涂片有1個(gè)或多個(gè)癌細(xì)胞，即為脫落癌細(xì)胞陽性[7]。術(shù)后均采用EC-T方案(阿霉素/環(huán)磷酰胺 75/500 mg/m2，共4個(gè)周期，每3周重復(fù)，然后序貫單藥紫杉醇175 mg/m2，共4個(gè)周期，每2周重復(fù))輔助化療。出院后電話隨訪2年，經(jīng)B超、CT、MRI或其他檢查患者局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及生存情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 11.0軟件包建立數(shù)據(jù)庫，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間均數(shù)比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間率的比較用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1安全性及近期療效

兩組患者手術(shù)過程均順利，比較術(shù)后骨髓抑制和肝腎功能情況，白細(xì)胞、血小板、血肌酐和谷丙轉(zhuǎn)氨酶值無顯著性差異(P>0.05)。觀察組72 h引流量為(538.3±62.0)ml，而對(duì)照組為(469.8±69.7)ml，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.9,P<0.05)。觀察組和對(duì)照組Ⅰ期愈合時(shí)間分別為(17.4±2.6)天和(16.8±2.5)天，兩者比較無差異(P>0.05)(表1)。此外，局部疼痛、惡心、嘔吐和腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表2。

表1　兩組患者術(shù)后情況比較±s)

表2　兩組患者局部疼痛、惡心、嘔吐和腹瀉情況比較(例,%)

2.2脫落細(xì)胞檢測及遠(yuǎn)期療效

觀察組25例患者引流液脫落癌細(xì)胞檢查陽性2例(8.0%)，而對(duì)照組25例患者陽性共8例(32.0%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.5,P<0.05)。所有患者完成同一后續(xù)輔助化療后，隨訪至2014年8月，隨訪時(shí)間24個(gè)月。對(duì)照組局部再發(fā)腫塊共6例，復(fù)發(fā)率為24.0%；觀察組中未發(fā)現(xiàn)局部再發(fā)，觀察組局部復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組(χ2=4.7,P<0.05)。此外，觀察組中1例出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，而對(duì)照組中發(fā)現(xiàn)2例骨轉(zhuǎn)移，1例肝轉(zhuǎn)移；隨訪2年，觀察組全部存活，對(duì)照組23例(92.0%)存活，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和2年生存率兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表3)。

表3　兩組患者脫落細(xì)胞檢測及遠(yuǎn)期療效比較(例，%)

3　討論

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤，所有新發(fā)病例和死亡人數(shù)分別占全球乳腺癌的12.2%和9.6%，形勢(shì)極其嚴(yán)峻。手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助放化療等標(biāo)準(zhǔn)治療手段對(duì)乳腺癌患者的生存雖有些許提高，但是局部復(fù)發(fā)率仍高達(dá)20%，進(jìn)而導(dǎo)致肺、肝、骨及腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生[1-2]。事實(shí)上，從微觀角度看，根治性手術(shù)幾乎不可能達(dá)到清除所有腫瘤細(xì)胞的效果，亞臨床病灶依舊客觀存在，同時(shí)術(shù)后的胸腔也是殘留癌細(xì)胞生長的良好環(huán)境[8]。傳統(tǒng)的靜脈或口服化療常常要推遲數(shù)周，而埋植中人氟安等藥物需肝功酶活化并且局部刺激大[9]。因此，基于上述情況，越來越多的外科醫(yī)生選擇術(shù)中化療來盡量達(dá)到滿意減瘤的目的。

洛鉑在乳腺癌全身化療的作用已得到長期證實(shí)，其在胃腸腫瘤腹腔灌注的應(yīng)用也有大量文獻(xiàn)報(bào)道[5-6]。與之相比，乳腺癌術(shù)中化療方面顯得資料不足。我們收集了50例早期乳腺癌病例，根據(jù)是否術(shù)中應(yīng)用洛鉑等分為觀察組和對(duì)照組。洛鉑的主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為骨髓抑制、肝腎功能和胃腸道反應(yīng)。本研究中，白細(xì)胞、血小板、血肌酐和谷丙轉(zhuǎn)氨酶數(shù)值，以及局部疼痛、惡心、嘔吐和腹瀉等發(fā)生率在兩組無顯著性差異。因?yàn)槭蔷植坑盟帲軠p輕洛鉑的全身毒副作用，與靜脈化療相比有明顯的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)，不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制或肝腎功能損害。常規(guī)化療藥物可對(duì)組織產(chǎn)生刺激，釋放的致痛物質(zhì)如組胺、緩激肽等會(huì)引起局部疼痛；而洛鉑是對(duì)人體刺激較小的化療藥物，經(jīng)水化噴灑后一般局部疼痛幾天內(nèi)消失，但有時(shí)也需與手術(shù)引起的胸壁疼痛相鑒別。

值得注意的是，觀察組引流量較對(duì)照組略增多，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。我們推測可能是局部化療后，洛鉑殺傷乳腺癌細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞破裂、液化以及機(jī)體對(duì)外源性藥物的體液免疫反應(yīng)，導(dǎo)致術(shù)后胸腔分泌液稍增多。有學(xué)者報(bào)道細(xì)胞毒藥物會(huì)直接或間接影響膠原合成和成熟，術(shù)中化療會(huì)增加某些消化道腫瘤術(shù)后吻合口瘺發(fā)生，甚至延緩創(chuàng)面愈合[10]。局部噴灑的洛鉑是否對(duì)改良根治傷口的恢復(fù)產(chǎn)生不良影響，文獻(xiàn)報(bào)道較少。我們發(fā)現(xiàn)觀察組和對(duì)照組的Ⅰ期愈合時(shí)間無顯著性差異，且均無高熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、膿性引流液、皮瓣壞死等表現(xiàn)。據(jù)此提示，改良根治術(shù)中噴灑洛鉑是比較安全的，但有必要適當(dāng)延長引流時(shí)間并嚴(yán)密觀察引流量顏色和性質(zhì)。本研究并沒有比較兩組患者內(nèi)乳區(qū)和腋下引流管留置時(shí)間以及住院天數(shù)，后期入組的病例還需完善這方面的統(tǒng)計(jì)。

乳腺癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)重要因素之一是手術(shù)創(chuàng)面脫落癌細(xì)胞種植[11]，為此我們對(duì)50例患者行引流液脫落癌細(xì)胞檢查。觀察組脫落癌細(xì)胞陽性率為8.0%(2/25)，明顯低于對(duì)照組32.0%(8/25)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示觀察組的術(shù)中處理能減少殘余癌細(xì)胞。所有患者隨訪2年，對(duì)照組有24.0%(6/25)的局部復(fù)發(fā)率，而觀察組未有1例出現(xiàn)。不難推斷，術(shù)中噴灑化療是直接把洛鉑噴灑至瘤床、已侵犯組織的剝離面、腋窩淋巴結(jié)清掃區(qū)、血管根部及其他可疑留殘余癌細(xì)胞區(qū)域，后者所接觸的藥物濃度明顯高于血漿，并且胸壁對(duì)洛鉑的清除速度相對(duì)緩慢，使癌細(xì)胞能較長時(shí)間地接觸高濃度抗癌藥物，提高了對(duì)癌細(xì)胞的直接殺傷作用，降低了局部復(fù)發(fā)率。另一方面，皮瓣下的洛鉑經(jīng)毛細(xì)血管等微循環(huán)吸收后再經(jīng)腋血管系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)入血，這種途徑也與乳腺癌轉(zhuǎn)移途徑一致，因此術(shù)中噴灑洛鉑不僅能殺滅散落的癌細(xì)胞，還能殺滅腋窩淋巴系統(tǒng)中轉(zhuǎn)移的微小病灶，減少腋窩轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)。我們的隨訪數(shù)據(jù)還表明，觀察組較對(duì)照組并沒有顯著改善遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和2年生存率。事實(shí)上，即使術(shù)中第一時(shí)間給藥，抓住乳腺癌細(xì)胞對(duì)藥物最敏感的機(jī)會(huì)窗，也無法確保達(dá)到100%的無瘤，還是可能會(huì)有部分癌細(xì)胞經(jīng)腹直肌鞘和肝鐮狀韌帶的淋巴管引流至肝臟發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。我們將會(huì)繼續(xù)隨訪，期待5年的數(shù)據(jù)，而能否通過洛鉑與其他藥物聯(lián)合用藥進(jìn)一步改善各項(xiàng)指標(biāo)，還有待全國多中心大樣本量的研究來給予更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

本研究依據(jù)改良根治術(shù)中應(yīng)用洛鉑與否將乳腺癌患者分為觀察組和對(duì)照組，結(jié)果表明，兩組血常規(guī)、肝腎功能、胃腸道反應(yīng)、Ⅰ期愈合時(shí)間、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和2年生存率方面無顯著差異，觀察組在控制局部復(fù)發(fā)率方面優(yōu)于對(duì)照組。綜上所述，乳腺癌術(shù)中應(yīng)用洛鉑安全有效，值得進(jìn)一步臨床推廣。

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(編輯：吳小紅)

Clinical Observation of Intraoperative Local Chemotherapy with Lobaplatin for Breast Cancer Patients Underwent Modified Radical Mastectomy

CHENWeixian,LIJian,YUNWen,etal.

AffiliatedCancerHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing,210009

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy of intraoperative local chemotherapy with lobaplatin for breast cancer patients underwent modified radical mastectomy.Methods50 cases of breast cancer patients treated with modified radical mastectomy were randomly divided into 2 groups,25 cases in each group.In the observation group,operation wound was washed and steeped by physiological saline containing 50 mg lobaplatin for 15min.After sucking out the washing fluid,another 50 mg lobaplatin was multi-point sprayed in tumor bed,axillary lymph node dissection area,and any other potential area of residual cancer cells before flap suture.The control group only received a treatment of same amount of physiological saline.Then,drug safety,short-term effects and long-term results were tracked and compared.ResultsPostoperative adverse effects including myelosuppression(number of leukocytes and platelets),hepatic and renal functions(serum creatinine and alanine aminotransferase),local pain as well as gastrointestinal reactions(nausea,emesia and diarrhea) and phase I healing time showed no significant difference between the 2 groups(P>0.05).While exfoliative tumor cytology and local recurrence rate of the observation group were remarkably lower than those of the control group(χ2=4.5 and χ2=4.7,respectively,P<0.05),distant metastasis rates and 2-year survival rates had no significant difference(P>0.05).ConclusionIntraoperative local chemotherapy with lobaplatin for breast cancer patients underwent modified radical mastectomy is safe and effective,and it could decrease local recurrence.It is worthy of further clinical promotion.

Breast cancer;Lobaplatin;Intraoperative chemotherapy;Local recurrence

210009 江蘇省腫瘤醫(yī)院

秦建偉

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.06.028

R737.9

A

1001-5930(2016)06-0959-03

2015-11-04

2016-04-05)