隱匿性HBV感染與原發性肝癌患者的疾病進展及預后的相關性研究

李曉明

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隱匿性HBV感染與原發性肝癌患者的疾病進展及預后的相關性研究

李曉明

目的探討隱匿性乙型肝炎病毒 ( HBV)與原發性肝癌患者的疾病進展及預后的相關性。方法對39例隱匿性HBV感染( 試驗組) 及141例無病毒性 ( 對照組) 的PLC患者的腫瘤分化程度、腫瘤大小、肝功能分級及其生化指標進行對比研究，并隨訪其術后生存率與復發率的差異 。結果試驗組中11例為突發首次診斷為原發性肝癌，所占比例明顯高于對照組；腫瘤>3 cm患者的發生比例明顯高于對照組；Child-pughC 肝功能分級明顯較對照組嚴重，兩組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。試驗組患者的AST、TBIL、DBIL水平明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；試驗組患者術后3年生存率為33.33%，3年生存率明顯低于對照組(51.77%)，差異有統計學意義(P<0.05)；3年復發率為33.33%，明顯高于對照組(24.11%)，差異有統計學意義(P<0.05)。結論隱匿性HBV感染與原發性肝癌患者的疾病進展、預后關系密切，應予以重視，以防止PLC的進展，提高患者的預后。

肝細胞癌；原發性；乙型肝炎病毒；預后

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:979～982)

乙型肝炎表面抗原(HBsAg)檢測陰性并不能排除乙型肝炎病毒(HBV)感染。隱匿性HBV感染即為HBsAg陰性的HBV感染，是指血清HBsAg陰性，而聚合酶鏈反應(PCR)技術進行HBVDNA檢測結果為陽性[1]，多見于高流行地區。原發性肝癌(primary liver cancer，PLC)，以下簡稱肝癌是位居我國第2的惡性腫瘤，其病死率高嚴重影響患者的生命健康。隱匿性HBV感染在HBV感染率較高的我國不在少數，其中約1/4的患者將發展為慢性肝病，如肝硬化、肝癌等。HBV 感染者肝癌發病率較非 HBV 感染者升高約200倍，它們之間的相關性已經成為共識[2-3]，但隱匿HBV感染的的病毒學和臨床相關性的研究一直是個挑戰性的議題，歷來受到廣泛的關注[4]。本研究旨在探討隱匿性HBV感染與原發性肝癌患者的相關性，以期為癌的預防和臨床治療提供一定的參考依據。

1　資料與方法

1.1研究對象

選取 2008年1月-2012年9月在本院行肝癌根治性切除術治療并經病理學檢查確診為原發性肝癌的180例患者作為研究對象，排除血清乙肝病毒陽性的患者。血清HBV標志物檢測陰性但PCR技術檢測血清HBVDNA陽性的39例患者(HBV隱匿性感染)為試驗組，非病毒相關的原發性肝癌141例患者作為對照。試驗組中男性22例，女性16例，年齡37～70歲，平均(50.06±5.02)歲，其中合并HCV感染者17例；對照組中男性84例，女性57例，年齡 35～75歲，平均(52.03±6.21)歲。兩組患者性別、年齡等一般資料上比較差異無統計學意義。

1.2方法

1.2.1隱匿性HBV感染的確定方法提取所有患者的血漿HBVDNA，采用PCR對HBV的S、C和X區進行擴增，若2個及以上區段擴增陽性則診斷為隱匿性HBV感染。

1.2.2治療方法所有患者均接受肝癌根治性切除術，并在術后依據患者肝功能具體的恢復情況，于術后 3～4周進行TACE輔助性治療(seldinger 法)，經皮股動脈穿刺插管，將Cobre導管選擇性插管至肝固有動脈，造影定位后在肝固有動脈灌注化療藥物(5-氟尿嘧啶、順鉑、吡柔比星等)以及栓塞劑(明膠海綿)。劑量根據患者腫瘤部位的情況具體而定。

1.3觀察指標

對所有患者進行觀察，包括：是否為突發肝癌、TNM 分期、腫瘤大小、Child-pughC 肝功能分級，并進行實驗室檢測其ALT、AST、A/G、TBIL、DBIL水平。

1.4隨訪

采用電話訪問、門診復查等方式對全部患者進行出院后隨訪，直至2015年9月30日或患者死亡停止隨訪。隨訪時間為11個月至4.1年，平均隨訪時間為(2.21±0.76)年，隨訪率100%，無失訪病例。

1.5統計學分析

2　結果

2.1兩組原發性肝癌患者的臨床特征比較

試驗組肝癌患者中11例為突發首次診斷為原發性肝癌，所占比例明顯高于對照組；腫瘤>3 cm患者比例明顯高于對照組；Child-pughC 肝功能分級明顯較對照組嚴重，兩組比較差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1　兩組患者腫瘤臨床特征比較/例

2.2兩組原發性肝癌患者術前肝功能水平比較

兩組患者術前肝功能水平比較結果顯示：試驗組患者的AST、TBIL、DBIL水平明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；ALT水平及A/G比值差異不明顯(P>0.05)，見表2。

表2　兩組患者肝功能水平比較±s)

2.3兩組原發性肝癌患者治療后生存與復發情況比較

試驗組術后1年、2年、3年的生存率分別為84.62%、53.85%、33.33%，對照組術后1年、2年、3年的生存率分別為90.78%、68.79%、51.77%，3年生存率試驗組明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；試驗組術后1年、2年、3年復發率分別為2.56%、23.08%、33.33%，對照組術后1年、2年、3年復發率分別為5.67%、14.18%、24.11%，3年復發率試驗組明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3　兩組患者治療后生存與復發情況比較(例，%)

3　討論

宿主免疫功能、基因突變、其他合并感染等因素均可能引起隱匿性HBV感染，導致血清及肝組織細胞中HBV病毒增生水平較低，因而難以通過臨床常規的酶聯免疫吸附試驗(ELISA)試劑測出。何忠平等[5]應用巢式PCR技術檢查發現HBsAg陰性、HBVDNA陽性的隱匿性HBV感染的檢出率高達78.3%，在我國已普遍存在。有研究指出隱匿性HBV感染在是不明原因肝病的主要原因之一，尤其是肝硬化、肝癌等慢性肝病[6]。然而目前我國對隱匿性HBV感染的流行及臨床情況不十分清楚，檢測、診斷與治療尚未統一，值得進一步研究。

Ding等[7]的研究發現PLC患者中可發現大量的隱匿性HBV感染者，可能與PLC的發病有關。HBV既往感染可導致HBVDNA序列長時間停留在肝組織，可能與宿主DNA整合，引起基因重排、插入及突變，即使血清中病毒被完全清除，PLC的發病危險也明顯升高[8]。尤其是流行區60%以上的HBsAg陰性PLC患者血清HBVDNA檢測陽性[9]。本研究中180例PLC患者有39例為HBV隱匿性，發生率較高，說明HBV隱匿性感染與肝癌的相關性，應引起醫務人員的高度重視。本組39例患者在肝組織中均檢測出病毒抗原，且其中11例均為初次發現即位肝癌，提示HBV隱匿性感染病情進展隱匿，在發展過程中不易察覺。提示了隱匿性乙型肝炎早期診斷的重要性。相對于對照組而言，隱匿性HBV感染患者的在同樣的病程中，腫瘤分期嚴重、腫瘤更大，肝功能表現更差，進一步說明腫瘤的侵襲力、肝組織的損傷及進展與肝細胞內病毒的低量、緩慢復制及病變激活有關，與相關研究結果一致[10]。

本研究發現試驗組中有18例存在HBV HCV重疊感染，這也是HBV表現為隱匿性的重要原因，HBV與HCV互相抑制其復制及表達，導致血清HBsAg檢測陰性。另外，2種病毒重疊感染對肝功能的損傷作用也形成累積效應，會導致肝炎重癥化，慢性化，肝組織損傷加重，肝癌發生率增加，與多項研究結果一致[11-12]，指出在HCV相關的PLC肝臟組織中常可查見整合的HBV DNA片。

HBV感染對肝癌產生顯著預后的影響，其生存率相對于未感染者明顯下降，復發率也明顯下降，尤其是長期生存率與復發率，本研究中兩組患者術后3年的復發率差異明顯。一方面，HBV感染患者肝臟腫瘤局部的炎癥因子多，對腫瘤的侵襲具有促進作用，使得疾病進展更快。另一方面，即使是HBV隱匿性感染也可能伴有一定程度的肝細胞損傷與修復過程，誘導外周血淋巴細胞上Fas、FasL表達，下調免疫應答，HBV清除能力下降，HBV在體內持續感染，如免疫功能下降復制水平提高，誘導外周血淋巴細胞的凋亡，，導致機體的免疫監視與防御功能下降，對腫瘤細胞的識別和清除能力降低，使得肝癌復發的可能性增加[13]。其中乙肝患者術后免疫功能明顯下降也是重要原因之一。HBV高負荷是PLC術后復發的獨立危險因素，術后HBV指標有助于評估患者預后。

隱匿性HBV感染是不明原因性肝病的重要原因，對肝臟功能形成慢性損害，與原發性肝癌患者的疾病進展、預后關系密切，臨床醫生對于隱匿性HBV感染理應加強認識，不斷提高診斷和治療水平，以防止原發性肝癌的進展，提高患者的預后。

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(編輯：吳小紅)

Correlative Study on Occult HBV Infection and Disease Progression and Prognosis of Patients with Primary Liver Cancer

LIXiaoming.

ThePeople'sHospitalofSanya，Sanya,572000

ObjectiveTo investigate the correlation of the occult hepatitis B virus (HBV) infection and disease progression and prognosis of primary liver cancer patients.MethodsComparative study on the tumor differentiation，tumor size，Child-Pugh and biochemical indicators of liver，survival rate and recurrence rate between 39 cases of occult HBV infection (experimental group) and 141 patients without viral infection (control group) were conducted.Results11 cases were suddenly diagnosed to be primary liver cancer for the first time，the proportion was significantly higher than that of the control group(P<0.05).The incidence of tumor larger than 3 cm was significantly higher than that of the control group(P<0.05).The Child - Pugh C liver function classification was more serious than that of the control group(P<0.05).The AST，TBIL and DBIL levels of patients in the experimental group was significantly lower than that of the control group，and the difference was statistically significant(P<0.05)；The postoperative 3-year survival rates of the experimental group was 33.33%，which was significantly lower than that of the control group(51.77%)，and the difference was statistically significant (P<0.05).3-year recurrence rate of the experimental group was 33.33%，which was significantly lower than that of the control group(24.11%)，and the difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionThe occult HBV infection is closely related to the disease progression and prognosis of patients with primary liver cancer.We should attach importance to occult HBV infection，in order to prevent the progress of the primary liver cancer and improve the prognosis of patients.

Liver cancer；Primary；Hepatitis B virus(HBV)；Prognosis

572000 海南省三亞市人民醫院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.06.034

R735.7

A

1001-5930(2016)06-0979-04

2016-01-08

2016-04-05)