3種腫瘤標記物聯合檢測對肝細胞癌切除術后再次復發的預測價值

袁　兵　楊振德　秦　軍

?

3種腫瘤標記物聯合檢測對肝細胞癌切除術后再次復發的預測價值

袁兵楊振德秦軍

目的研究腫瘤標記物α-甲胎蛋白(AFP)、甲胎蛋白抑制體(AFP-L3)及脫-γ-羧基-凝血酶原(DCP)對肝細胞癌(HCC)患者行肝切除術后復發的預測價值。方法收集行HCC腫瘤病灶根治性切除術的患者58例，考察患者的基本情況以及血清DCP、AFP及AFP-L3水平與HCC術后復發率的關系。結果術后血清AFP、DCP及AFP-L3水平均升高的患者復發率均明顯提高。多因素分析結果顯示：HCC患者肝切除術前血清AFP、DCP及AFP-L3聯合檢測與術后復發率無相關性[1.13(0.804～1.479)，P>0.05]，而術后血清AFP、DCP及AFP-L3聯合檢測則是影響術后復發率的獨立因素[3.68(1.711～3.798)，P<0.01]。結論血清中腫瘤標記物AFP、DCP及AFP-L3聯合檢測對HCC患者肝切除術后復發監測敏感有效，為HCC術后療效評估及追蹤復查提供了一條新途徑。

肝細胞癌；α-甲胎蛋白；脫-γ-羧基-凝血酶原；甲胎蛋白抑制體

The postoperative serum AFP，DCP and AFP-L3 levels were elevated and the relapse rate in patients improved significantly.Multivariate analysis showed that joint detection of serum AFP，DCP and AFP-L3 levels before liver resection had no correlation with recurrence rate[1.13 (0.804～1.479)，P>0.05].Joint detection of serum AFP，DCP and AFP-L3 levels after liver resection was an independent factor affecting recurrence rate [3.68 (1.711～3.798)，P<0.01].ConclusionThe combined detection of serum tumor markers AFP，DCP and AFP-L3 is highly sensitive and effective in monitoring the recurrence rate of HCC patients after liver resection.It can provide a new way to track and evaluate postoperative efficac.

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:983～985)

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是我國常見的肝臟惡性腫瘤，每年全球新患HCC患者中有一半以上是中國人，治療形勢十分嚴峻[1]。如能對HCC術后患者進行有效血清學監測，及早發現腫瘤復發跡象并作針對性治療，可有效提高患者生存率[2]。近來有研究[3]發現HCC術后復發病例常合并慢性肝炎且血清學檢驗結果顯示α-甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)及轉氨酶水平異常升高。Kang等[4]報道AFP及脫-γ-羧基-凝血酶原(des-gamma-carboxy-prothrombin，DCP)未曾顯著升高的患者生存時間較長。本研究擬通過測定HCC患者癌灶切除術后血清AFP、DCP以及甲胎蛋白抑制體(AFP-L3)的水平，考察它們對HCC術后復發的預測價值。

1　資料與方法

1.1臨床資料

監測對象為2005年1月至2013年5月在本院行HCC腫瘤病灶根治性切除術的患者58例，其中男性45例，女性13例；平均年齡(66.9±7.7)歲。95.4%的患者Child-Pugh分級[11]為A級，17.2%的患者腫瘤為多發性。依據病理檢查結果可知，肝癌分化較好的占37.0%，存在門靜脈侵犯的有23.1%。術前AFP、DCP及AFP-L3高于cut-off值的患者占34.5%、44.8%、51.7%。肝根治性切除后1個月，58例患者均接受了胸部、腹部的CT檢查以確認無HCC腫瘤殘留。然后每3～6個月隨訪1次，對患者進行超聲和CT檢查，或超聲和磁共振成像檢查，隨訪至2015年3月，隨訪時間中位數為31.5個月(范圍5.6～118.2個月)。每隔3個月做1次血清學檢查以監測血清腫瘤標記物；若腫瘤標記物含量異常時，需進行額外的CT或磁共振成像檢查核實復發情況。若發現HCC復發，依據HCC治療指南患者接受復發性HCC的治療。

1.2方法

58例患者入院后在術前1周內及術后1～2個月第1次隨訪時，收集空腹血樣以檢測腫瘤標記物。已有研究[5]表明AFP與AFP-L3的體內半衰期是96 h，DCP內半衰期是60 h，因此，術后血清腫瘤標記物檢測值并不會受到術前升高的干擾。血清AFP、DCP及AFP-L3檢測儀器為微芯片毛細管電泳和液相相結合的自動分析儀TASWako i30(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.，Osaka，Japan)。 AFP、DCP及AFP-L3的cut-off值依次為20 ng/ml[6]、40 mAU/ml[7]、5%[8]。腫瘤標記物的實測值大于對應的cut-off值則視為腫瘤標記物血清含量升高。

1.3統計學分析

統計軟件為SPSS17.0 for Windows，定量數據采用Mann-Whitney U檢驗。隨著升高的腫瘤標記物數量的增加，百分率以及定量數據變化分析分別采用Cochran-Armitage趨勢檢驗和Jonckheere-Terpstra檢驗。復發率多因素分析采用Cox比例風險模型，分析的變量主要有HCC患者的年齡、性別、Child-Pugh分級(A/B)、腫瘤的數目與大小、HCC分化等。

2　結果

由圖1可知：術后血清AFP、DCP及AFP-L3水平均升高的患者復發率均明顯提高。多因素分析結果顯示：HCC患者肝切除術前血清AFP、DCP及AFP-L3水平與術后復發率沒有相關性，而術后血清AFP、DCP及AFP-L3水平則是影響術后復發率的一個獨立因素(表1)。

(A)HCC患者肝切除術前AFP、DCP及AFP-L3升高的數量對術后復發率的影響(zero vs.one，P=0.4966;one vs.two，P=0.1756;two vs.three，P=0.6227)。(B)HCC患者肝切除術后AFP、DCP及AFP-L3的升高數量對術后復發率的影響(zero vs.one，P=0.0352;one vs.two，P=0.0050;two vs.three，P<0.0001)。

圖1HCC患者肝切除術前后AFP、DCP及AFP-L3升高的數量對術后復發率的影響

3　討論

AFP 自發現以來，一直是HCC患者最常用的血清檢測腫瘤標志物。AFP在臨床上最常用的診斷HCC截斷點20 ng /ml時，診斷 HCC 的敏感性波動在49%～71%，特異性波動在 68%～86%，其敏感性低和特異性波動大限制了AFP的廣泛應用[6]。高特異性一直是AFP-L3診斷HCC的特征，在5%的cut-off值下對HCC的診斷特異性達90%以上[8]。DCP是伴隨HCC產生的異常凝血酶原，健康人群及慢性肝炎患者體內無法檢測到，表明其對HCC具有較高特異性[7]。

血清AFP、DCP以及AFP-L3對HCC的診斷及預后價值已得到證實[9]。本研究對血清AFP、DCP以及AFP-L3的聯合檢測，對比并研究肝切除前后這些腫瘤標記物對術后復發率的影響。隨著術后HCC患者血清AFP、DCP以及AFP-L3含量的升高，患者就越容易復發。然而在本研究中，作為與肝癌密進展密切相關的腫瘤標記物，AFP、DCP以及AFP-L3并不能預測HCC肝切除后的復發情況，其原因可能是研究對象不同。根據肝癌的進展及肝功能的情況，患者采取的治療方式不同，在本研究中所有研究對象均是接受肝切除手術的患者。近來Kiriyama等[10]研究了聯合檢測血清中AFP、DCP以及AFP-L3預測接受肝切除術患者的預后，結果發現這3種腫瘤標記物均升高與腫瘤侵襲性生長有關，在肝切除手術后，3種腫瘤標記物均陽性的患者術后復發率顯著降低。Kiriyama等的研究中還包括了非解剖性肝切除患者(36%)，若治療不足則可能會影響血清AFP、DCP以及AFP-L3對肝切除術后患者預后的影響。與Kiriyama等研究結果不同，本研究并沒有發現手術前血清AFP、DCP以及AFP-L3陽性的患者與陰性患者復發率之間存在差異。術后評估結果表明，術后血清中這3種腫瘤標記物升高的患者，或者有1種、2種腫瘤標記物升高，患者均具有較高的復發率，且術后血清AFP、DCP及AFP-L3水平則是影響術后復發率的一個獨立因素。

表1　HCC患者肝切除術前術后血清AFP、DCP及AFP-L3水平與術后復發率單變量與多變量分析

本研究不足之處在于：盡管AFP、DCP以及AFP-L3的半衰期不同，但術后3種腫瘤標記物是在同一時間、同一樣本中被檢測的，未曾按照各標記物的半衰期分別檢測。考慮到肝切除術后的實際情況，在短時間內取得多份血清樣本是困難的。為了使術后腫瘤標記物檢測值不受術前影響，因此本課題組選擇在術后1～2個月內檢測。此外，HCC患者肝切除后腫瘤標記物升高的確切機制尚不明確，有待于進一步研究。

[1]Kanda T，Ogasawara S，Chiba T，et al.Current management of patients with hepatocellular carcinoma〔J〕.World J Hepatol，2015，7(15)：1913-1920.

[2]劉新疆，劉敬波，王培源，等.DWI聯合血清腫瘤標志物對肝癌術后轉移復發早期的診斷價值〔J〕.放射學實踐，2013，28 (9)：960-963.

[3]馮凱，馬寬生，高峻，等.甲胎蛋白異質體3 含量對早期肝癌的預后價值〔J〕.中華消化外科雜志，2008，7(6)：422-424.

[4]Kang SH，Kim DY，Jeon SM，et al.Clinical characteristics and prognosis of hepatocellular carcinoma with different sets of serum AFP and PIVKA-Ⅱ levels〔J〕.Eur J Gastroenterol Hepatol，2012，24(7)：849-856.

[5]Furukawa M，Nakanishi T，Okuda H，et al.Changes of plasma des-γ-carboxy prothrombin levels in patients with hepatocellular carcinoma in response to vitamin K〔J〕.Cancer，1992，69(1)：31-38.

[6]Koda M，Murawaki Y，Mitsuda A，et al.Predictive factors for intrahepatic recurrence after percutaneous ethanol injection therapy for small hepatocellular carcinoma〔J〕.Cancer，2000，88(3)：529-537.

[7]Okuda H，Nakanishi T，Takatsu K，et al.Serum levels of des-gamma-carboxy prothrombin measured using the revised enzyme immunoassay kit with increased sensitivity in relation to clinicopathological features of solitary hepatocellular carcinoma〔J〕.Cancer，2000，88(3)：544-549.

[8]Toyoda H，Kumada T，Tada T，et al.Clinical utility of high sensitive Lens culinaris agglutinin-reactive alpha-fetoprotein in hepatocellular carcinoma patients with alpha-fetoprotein <20 ng/ml〔J〕.Cancer Sci，2011，102(5)：1025-1031.

[9]劉傳苗，徐靜.肝細胞癌血清腫瘤標志物DCP、 AFP-L3 和 AFP 的表達及臨床意義〔J〕.蚌埠醫學院學報，2012，37(9)：1031-1033.

[10]Kiriyama S，Uchiyama K，Ueno M，et al.Triple positive tum-

or markers for hepatocellular carcinoma are useful predictor of a poor survival〔J〕.Ann Surg，2011，254(6)：984-991.

(編輯：甘艷)

Predictive Value of Combined Detection of 3 Tumor Markers for Relapse after Resection of Hepatocellular Carcinoma

YUANBing，YANGZhende，QINJun.

People'sHospitalofShifang，Shifang，618400

ObjectiveTo study the predictive value of combined detection of 3 tumor markers (AFP，AFP-L3 and DCP) for relapse after resection of hepatocellular carcinoma (HCC).Methods58 HCC patients treated with radical resection were collected ，and the relationship between serum DCP，AFP and AFP-L3 levels and HCC recurrence rate was detected.Results

Hepatocellular carcinoma;Alpha fetal protein;Des-gamma-carboxy-prothrombin;Alpha fetal protein-L3

618400 四川省什邡市人民醫院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.06.035

R735.7

A

1001-5930(2016)06-0983-03

2015-09-01

2016-03-16)