人參皂甙Rg3聯(lián)合新輔助化療治療晚期乳腺癌患者的療效

婁朝勝 吳賢 張寅 林昌永 謝婧 王海波

人參皂甙Rg3聯(lián)合新輔助化療治療晚期乳腺癌患者的療效

婁朝勝 吳賢 張寅 林昌永 謝婧 王海波

目的 探討人參皂甙Rg3聯(lián)合新輔助化療治療局部晚期乳腺癌患者的療效。方法 局部晚期乳腺癌患者95例隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，觀察兩組患者的臨床療效評(píng)價(jià)、毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)，并檢測兩組患者血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平。結(jié)果 對(duì)照組手術(shù)前血清VEGF水平（248.423±42.876）pg/ml，與觀察組手術(shù)前的血清VEGF水平（218.563±54.268）pg/ml比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者新輔助化療的臨床療效、毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 人參皂甙Rg3聯(lián)合化療可以降低局部晚期乳腺癌患者血清VEGF水平，改善臨床療效及毒副反應(yīng)。

乳腺癌 人參皂甙 血管內(nèi)皮生長因子

近年來，新輔助化療在局部晚期乳腺癌治療中的作用越來越受到重視，但有時(shí)多種細(xì)胞毒性藥物的聯(lián)合治療仍不能阻止疾病的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在抑制腫瘤的發(fā)生、浸潤和轉(zhuǎn)移中起著重要的作用［1］。作者前瞻性觀察人參皂甙Rg3與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)局部晚期乳腺癌的臨床療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2011年6月至2015年1月本院腫瘤外科收治的經(jīng)病理檢查證實(shí)的Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者95例，均符合NCCN指南接受新輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)。年齡45～78歲，平均年齡59歲。其中絕經(jīng)前婦女34例（35.8%），絕經(jīng)后婦女61例（64.2%）。病理類型：浸潤性導(dǎo)管癌74例，浸潤性小葉癌8例，浸潤性乳頭狀癌13例。臨床TNM分期：ⅡB期54例、ⅢA期25例、ⅢB期35例。隨機(jī)分為對(duì)照組47例與觀察組48例，兩組患者在年齡、病理類型、臨床分期等基本資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者的一般臨床資料狀況的分析比較

1.2 方法 對(duì)照組：單用TAC方案化療，多西他賽75mg/m2，d1，多柔比星50 mg/m2，d1，環(huán)磷酰胺500 mg/m2，d1。21d為1個(gè)療程，共3個(gè)療程。觀察組：人參皂甙Rg3（吉林亞泰制藥有限公司）2粒，2次/ d，1個(gè)月為1個(gè)療程。同時(shí)聯(lián)合TAC方案新輔助化療，藥物劑量和用法同對(duì)照組。所有患者于新輔助化療前和手術(shù)前對(duì)化療的臨床療效和毒性反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。

1.3 血清VEGF測定 采用雙抗體夾心ELISA法檢測。人VEGF（165型）ELISA試劑盒購自美國R&D公司。分別于新輔助化療前和手術(shù)前清晨空腹采外周靜脈血3ml，室溫靜置1h，3500r/min離心5min，分離出的血清存放-20℃冰箱保存待測。

1.4 觀察指標(biāo) （1）觀察血清VEGF水平變化。（2）采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.0版評(píng)價(jià)臨床療效，分為病理完全緩解（PCR）、臨床完全緩解（CCR）、部分緩解（PR）。（3）采用常見不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)3.0版（CTCAE 3.0）評(píng)價(jià)治療的毒副反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，如N＜40用Fisher確切概率法，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清VEGF水平變化 見表2。

表2 兩組患者血清VEGF水平變化比較［pg/ml，（）］

表2 兩組患者血清VEGF水平變化比較［pg/ml，（）］

新輔助化療前的血清VEGF水平手術(shù)前的血清VEGF水平觀察組323.917±77.711218.563±54.268對(duì)照組289.872±71.695248.423±42.876 t值2.2182.972 P值0.4660.025

2.2 臨床療效評(píng)價(jià) 觀察組患者新輔助化療的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者臨床療效評(píng)價(jià)的分析比較（n）

2.3 毒副反應(yīng)評(píng)價(jià) 所有患者均完成3個(gè)療程的新輔助化療。兩組患者中均出現(xiàn)Ⅳ°骨髓抑制，最終在集落刺激因子的干預(yù)下完成化療，并無減少相應(yīng)化療劑量。其中骨髓抑制≤Ⅱ°對(duì)照組35例，觀察組26例。≥Ⅲ°對(duì)照組18例，觀察組10例，經(jīng)集落刺激因子處理后好轉(zhuǎn)。兩組患者骨髓抑制方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.036，P＜0.05）。

3 討論

乳腺癌術(shù)前新輔助化療已是局部晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，NSABP-B18和B-27研究［2，3］顯示，乳腺癌的新輔助化療能夠殺滅亞臨床微小轉(zhuǎn)移病灶，并防止耐藥細(xì)胞株的產(chǎn)生，且能降低腫瘤分期，使患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)或提高保留乳房的概率，對(duì)獲得病理完全緩解的患者，可提高患者的無疾病生存期與總體生存期，改善患者的預(yù)后。

人參皂甙Rg3（ginsenoside Rg3）是從人參中分離提取的四環(huán)三萜類人參二醇型皂甙單體，其結(jié)構(gòu)式為C43H72013，近年來國內(nèi)外大量研究表明人參皂甙Rg3單體具有明顯的抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促凋亡、抗血管生長作用，通過腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）介導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）磷酸化控制內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮（NO）的產(chǎn)生、下調(diào)survivin蛋白等機(jī)制控制腫瘤［4］。

乳腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移的分子調(diào)控機(jī)制研究是當(dāng)今乳腺癌基礎(chǔ)和臨床研究的熱點(diǎn)之一。研究證實(shí)，VEGF特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，是促進(jìn)新生血管形成和增強(qiáng)血管通透性的最重要的促進(jìn)因子，其異常表達(dá)與乳腺良性疾病惡變、腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后均有密切的聯(lián)系［5］。VEGF不僅能通過調(diào)節(jié)血管和淋巴管的生成而促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，還能通過自分泌途徑與腫瘤細(xì)胞受體結(jié)合，直接促進(jìn)腫瘤生長。乳腺癌中，腫瘤組織增生活躍，分泌大量的VEGF入血，是血清中檢測到高水平的VEGF的重要原因。

本資料表明人參皂甙Rg3聯(lián)合TAC方案新輔助化療的觀察組可降低乳腺癌組織中VEGF的表達(dá)，抑制乳腺癌的淋巴轉(zhuǎn)移，與單純應(yīng)用TAC方案化療的對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組的臨床療效和毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)均優(yōu)于對(duì)照組，提示人參皂甙Rg3在乳腺癌的新輔助化療方面發(fā)揮協(xié)同作用，為這部分患者提供更好的治療選擇。但結(jié)果仍需更大樣本、更高質(zhì)量、雙盲隨機(jī)試驗(yàn)加以證實(shí)，其具體的作用及機(jī)制仍有待于進(jìn)一步的研究。

1 俸瑞發(fā)， 柏璐， 鄭默然. 乳腺癌組織HIF-1α、Ki67及VEGF表達(dá)的臨床意義. 中華內(nèi)分泌外科雜志， 2013， 7（2）：93～97.

2 Wolmark N， Wang J， Mamounas E， et al. Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer nine year results from national surgical adjuvant breast and bowel project B-18. J Natl Cancer Inst Monogr， 2001， 30：96～102.

3 Bear HD，Anderson S，Smith RE，et al.Sequential Preoperative or Postoperative Docetaxel Added to Preoperative Doxorubicin Plus Cyclophosphamide for Operable Breast cancer：National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol B-27. J Clin Oncol， 2006，24（13）： 2019～2027.

4 Hien TT， Kim ND， Pokharel YR， et al. Ginsenoside Rg3 increases nitric oxide production via increases in phosphorylation and expression of endothelial nitric oxide synthase， Essential roles of estrogen receptordependent PI3-kinase and AMP-activated protein kinase. Toxicol Appl Pharmacol， 2010， 246： 171～183.

5 董軍，李俊生.乳腺癌組織中VEGF-C的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及骨髓微轉(zhuǎn)移的相關(guān)性的研究.醫(yī)學(xué)臨床研究， 2014， 31（2）： 298～301.

浙江省溫州市衛(wèi)生局課題（2015B05）

325100 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬溫州中醫(yī)院 腫瘤外科