注射用比阿培南健康人體連續給藥藥動學研究

馮真英　葉少玲　陳文興（湛江市第二人民醫院　湛江　524003）

注射用比阿培南健康人體連續給藥藥動學研究

馮真英葉少玲陳文興（湛江市第二人民醫院湛江524003）

目的：研究注射用比阿培南在健康人體中連續給藥的藥代動力學，為制定臨床給藥方案提供參考。方法：選取28名健康受試者，在接受試驗的一周內連續為受試者靜脈注射比阿培南，每12h注射一次，每次300mg，不同時間內檢測受試者血藥濃度，并用DAS藥動學軟件計算藥代動力學參數。結果：在連續注射一周中血藥峰濃度為Cmax為（15.39±1.31）mg/L；消除半衰期（t1/2β）為（0.99± 0.31）h；曲線下面積（AUC0-∞）為（27.14±1.42）mg/L·h；連續注射7d與第一次給藥后各參數相似，無明顯的差異。結論：健康人體連續注射比阿培南后，藥代動力學參數與單次藥代動力學研究結果相似，受試者體內無藥物蓄積，耐受性較好。

比阿培南 健康人體 連續給藥 藥代動力學

注射用比阿培南是一種新型的甲基碳青霉烯類抗生素，具有抗菌譜廣、抗菌活性強的特點［1］。大量的醫學研究表明，比阿培南與上市的其他碳青霉烯類藥物相比抗菌效果顯著，且無毒性，不會對中樞神經系統造成傷害，臨床上也可用于細菌性腦膜炎的治療［2～3］。注入比阿培南抑制銅綠假單胞菌和厭氧細菌活動能力大亞胺培南2～4倍，對耐藥銅綠假單胞菌的抑制活性比美羅培南強勁4～8倍。為了研究注射用比阿培南在健康人體連續給藥的藥代動力學，本文選取28名健康受試者作為研究對象，現將結果報道如下。

1　材料和方法

1.1藥品與試劑：注射用比阿培南由石藥集團中奇制藥技術（石家莊）有限公司生產，每支300mg，生產批號為060701；比阿培南標準品，純度為99.04%，由浙江海正藥業股份有限公司生產，生產批號為S0701；亞胺培南標準品由美國默沙東制藥有限公司生產純度為49.0%，生產批號為T4806。

1.2研究對象：在研究開始前一周對受試者進行病史詢問，并進行心電、肝、腎等試驗相關指標的檢查，最終確定28名受試者入選，其中男性14名，女性14名，年齡21～30歲，平均年齡（25.57±3.69）歲，所有受試者不吸煙、不喝酒［4］。在研究前向受試者說明研究目的，所有受試者自愿接受并簽署知情同意書。

1.3給藥方法：對自愿參加實驗的28名受試者連續7d靜脈注射比阿培南，每次將300mg比阿培南與250mL濃度為0.9%的生理鹽水混合后注入受試者體內，每隔12h注射1次，滴注時間控制在1h左右。在每次注射前15min，給藥后30min、6h、12h抽取4mL上肢肘窩靜脈血測定血藥濃度。

1.4血藥濃度測定：分析柱：Hypersil 0DS（4.6mm×150mm，5 μm，美瑞泰克有限公司）；保護柱：C18（3.0mm×4mm，5μm，Phenomenex，Torrance，CA公司，USA）。取400μL血漿（已與1mol/L M0PS等體積混合），加到超濾離心管中，11000r·min-1離心10 min后，取20μL上清液進樣分析。

1.5統計學方法：將受試者的血藥濃度分別錄入DAS（ver2.0.1）程序進行成批數據分析。

2　結果

2.1血藥濃度測定結果：根據本次研究的目的，以小時為單位對患者的血藥濃度進行測定，結果如表1所示。

2.2藥代動力學參數：在對28名受試者藥代動力學參數分析后可知，在連續注射一周中血藥峰濃度為Cmax為（15.39±1.31）mg/ L；消除半衰期（t1/2β）為（0.99±0.31）h；曲線下面積（AUC0-∞）為（27.14±1.42）mg/L·h；連續注射7d與第一次給藥后各參數相似，無明顯的差異，如表2所示。

表1　每日血藥濃度測定結果

表2　連續注射比阿培南的藥代動力學參數

3　討論

隨著細菌耐藥性問題的日益嚴重，近年來國外典型β-內酰胺抗生素研究向非典型β-內酰胺抗生素研究領域轉變。碳青霉烯類抗生素藥物是近年來發展迅速的抗菌藥物，廣譜抗菌能力強、結構簡單、管理方便，和其他常用抗生素無交叉耐藥性。碳青霉烯南是最新一個注射1β甲基碳青霉烯抗生素，具有廣泛的抗菌譜和抗菌活性。對革蘭氏陽性細菌的碳青霉烯（G+），革蘭氏陰性細菌（G）（包括多重耐藥銅綠假單胞菌），厭氧細菌有很強的抗菌活性，對β-內酰胺酶穩定。和其他上市的碳青霉烯品種相比腎毒性幾乎為零，可以單獨使用，也沒有中樞神經系統毒性，不誘發癲癇發作，用于治療細菌性腦膜炎。健康受試者的研究有三個比阿培南的靜脈滴注，每60min劑量是150、300和600mg，血藥濃度和用量是線性關系。反復多次進行靜脈滴注時，藥代動力學結果顯示，與單次靜脈滴注的結果幾乎相同，沒有觀察到蓄積性。30min或60min的單一靜注比阿培南300mg，盆腔死亡的最高濃度液體9.6μg/mL。在6h后藥物濃度0.1～2.5g/mL。健康成年人的單一靜脈滴注法比阿培南的150mg、300mg和600mg和重復后靜脈輸液300mg和600mg的血液沒有發現代謝產物，代謝產物9.7%～23.4%通過尿液排出。抗菌活性代謝物，健康成人60min單一靜脈注射比阿培南150、300和600mg，0～12h的累積排泄率為62.1%，分別為63.4%和64%。

研究用瓊脂稀釋法測定比阿培南、亞胺培南、頭孢克肟頭孢他啶、哌拉西林、頭孢他啶酮5種抗菌藥物的142株臨床分離株的體外抗菌活性。結果表明，畢普的測試顯示良好的抗菌效果，抗菌活性菌株的imipenem和類似的大腸桿菌、腸桿菌屬等體外抗菌活性比第三代頭孢菌素和哌拉西林鈉。比阿培南的不良反應發生率為10.37%，主要是轉氨酶升高和血細胞異常和嚴重不良事件與研究藥物有關，引起不良反應的脫落。本文通過對28名健康受試者連續一周注射比阿培南，并抽取患者的靜脈血測定血藥濃度，連續注射7d后主要藥代動力學參數血藥峰濃度為Cmax為（15.39±1.31）mg/L；消除半衰期（t1/2β）為（0.99±0.31）h；曲線下面積（AUC0-∞）為（27.14±1.42）mg/L·h；CL為（11.13±0.61）L/h；Vc為（7.19±2.63）L。對比d1注射后藥代動力學參數可知，兩者之間無明顯差異（P＞0.05），結果表明，連續給藥后，健康人體內并無比阿培南蓄積，安全可靠［5～6］。

因此，健康人體連續注射比阿培南后，受試者的藥代動力學參數與單次藥代動力學研究結果相似，受試者體內無藥物蓄積，耐受性較好。

［1］羅麗娜，陽國平，張海龍，等.注射用比阿培南在健康人體內的藥動學［J］.中國醫藥工業雜志，2011，9：672-675.

［2］Zhang Y，Li W，Yan T，et al.Early detection of lesions of dorsal artery of foot in patients with type 2 diabetes mellitus by high-frequency ultrasonography.J HuazhongUniv Sci Technolog Med Sci，2011，29（3）：387-390.

［3］朱燕，肖永紅，呂媛，等.單次注射比阿培南在健康人體的藥代動力學［J］.中國臨床藥理學雜志，2012，3：171-174.

［4］蔡艷，張抗懷，王娜，等.應用蒙特卡洛模擬法觀察比阿培南在不同給藥方案下的目標獲取概率［J］.藥學服務與研究，2015，4：257-260.

［5］和佳鴛，宋敏，杭太俊，等.注射用多利培南健康人體藥動學研究［J］.中國抗生素雜志，2013，11：866-870.

［6］Lteif A A，Han K，Mather KJ.0besity，insulin resi stance，and the metabolic syndrome：determinants of endothelial dysfunction in whites and blacks［J］.Circulation，2013，112（1）：32-38.

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