苯甲酸阿格列汀合成研究進展

張 峰，張雷剛，牟敏仁

（浙江永太科技股份有限公司，浙江 臨海 317016）

苯甲酸阿格列汀合成研究進展

張 峰，張雷剛，牟敏仁

（浙江永太科技股份有限公司，浙江 臨海 317016）

介紹了苯甲酸阿格列汀的藥學背景，從起始原料出發總結和歸納了苯甲酸阿格列汀的現有合成路線，并對每條路線進行了分析和總結。苯甲酸阿格列汀合成的主要起始原料有6-氯尿嘧啶、6-氯-3-甲基尿嘧啶、1-（2-異氰芐基）-3-甲基脲、丙二酸單乙酯和4-甲氧基-3-氧代丁腈。認為路線以6-氯-3-甲基尿嘧啶為起始原料，反應條件溫和，后處理簡單，更加符合工業化生產的要求。但應進一步優化反應條件，減少副反應發生，降低成本。

苯甲酸阿格列汀；合成路線；6-氯-3-甲基尿嘧啶

苯甲酸阿格列汀化學名2-［6-［（R）-3-氨基-1-哌啶基］-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1（2H）-嘧啶基］甲基］苯甲腈苯甲酸鹽，是日本武田公司研發的一種二肽基肽酶（DPP-4）抑制劑，臨床上用于II型糖尿病的治療［1-2］。DPP-4抑制劑主要是通過特異性結合DPP-4酶并抑制其活性，維持體內胰高血糖素樣肽1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）的水平，促進胰島素的分泌，從而降低血糖的目的［3-4］。苯甲酸阿格列汀作為新型的DPP-4抑制劑，具有選擇性高，安全性好的特點［5-7］。該藥物于2010年4月獲得日本厚生勞動省的上市批準，并于2013年成功在美國和中國上市［8-9］。

苯甲酸阿格列汀的合成最初是以嘧啶環、哌啶環和芐基的拼接為主要路線，后來又相繼報道了以1-（2-異氰芐基）-3-甲基脲、丙二酸單乙酯以及4-甲氧基-3-氧代丁腈為原料構建嘧啶環的合成方法。根據起始原料的不同，苯甲酸阿格列汀的合成主要歸納為5條路線。

1　以6-氯尿嘧啶為起始原料

日本武田公司（Takeda）于2005年公布了以6-氯尿嘧啶（2）為起始原料合成苯甲酸阿格列汀的方法。根據該方法，在NaH和LiBr存在下，以N，N’-二甲基甲酰胺（DMF）-二甲基亞砜（DMSO）構成的混合溶劑中用鄰氰基溴芐將6-氯尿嘧啶烷基化，得到中間體4。然后中間體4與碘代甲烷（MeI）在NaH存在下于DMF-四氫呋喃（THF）混合溶劑中進一步烷基化得到1，3-二取代尿嘧啶（5）。隨后化合物5在含有NaHCO3的甲醇中或含有K2CO3的含水異丙醇中加熱，與3-（R）-氨基哌啶雙鹽酸鹽（6）發生親核取代反應，產生阿格列汀（7），阿格列汀再與苯甲酸的乙醇溶液反應得到對應的苯甲酸鹽（1）。該方法的總收率為約20%～25%［10］。反應式為：

上述方法中間體2-（6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基）-芐氰（5）與（R）-3-氨基哌啶二鹽酸取代的過程中，由于（R）-3-氨基哌啶二鹽酸中有2個氨的活性位置，所以很容易同時與2個氨的位置發生取代而產生雜質，而且雜質不容易除去，會大大影響產品純度，降低反應收率。此外該路線多次采用高沸點的溶劑混合物（DMSO-DMF、THFDMF），難以分離純化進行回收利用，多次使用高危險物質氫化鈉，需要無水溶劑作為反應介質，而烷基化所使用的碘甲烷為高毒性試劑，不推薦使用。

李明杰等在日本武田公司原研路線的基礎上對工藝稍加改進，各部操作均在氮氣保護下完成，并用3-（R）-Boc-氨基哌啶（9）代替3-（R）-氨基哌啶雙鹽酸鹽6，提高了反應選擇性，減少了步驟三中雜質的生成［11］。反應式為：

但該路線依然沒有改變原研路線使用高沸點溶劑和危險物質的缺點。此外，在該改進中，化合物10在冷卻的體系中大量析出甚至使體系固化，造成分離困難，嚴重影響產品純度和收率，該路線總收率為14.1%。

2　以6-氯-3-甲基尿嘧啶為起始原料

Feng Jun等公開了以6-氯-3-甲基尿嘧啶（11）為起始原料的另1種苯甲酸阿格列汀的合成方法。該方法第1步采用N，N-二異丙基乙二胺為縛酸劑，化合物3和化合物11在甲苯和N-甲基吡咯烷酮組成的混合溶劑中反應得到化合物5；第2步中間體5以碳酸鉀作為縛酸劑與3-（R）-氨基哌啶雙鹽酸鹽在異丙醇和水的混合溶劑中反應得到化合物7，并最終與苯甲酸成鹽得到目標產物［12］。反應式為：

該方法直接以6-氯-3-甲基尿嘧啶作原料回避了甲基化步驟，并取消了氫化鈉的使用，但第2步操作仍然存在反應選擇性問題。

劉昭文等對上述制備苯甲酸阿格列汀的方法再次進行了改進［13］。該路線以6-氯-3-甲基尿嘧啶（11）為原料，與鄰氰基溴芐（3）在三正丁胺做縛酸劑條件下反應制得2-（6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基）-芐氰（5），繼續在三正丁胺條件下與（R）-3-氨基哌啶二鹽酸發生取代反應，最后與苯甲酸成鹽制得苯甲酸阿格列汀。該路線采用（R）-3-氨基哌啶二鹽酸仍然存在反應選擇性問題。

針對該條路線的不足，某公司于2013年提出了改進方案。該專利以6-氯-3-甲基尿嘧啶（11）原料，與2-氰基溴芐反應得到中間體5，再與（R）-3-Boc氨基哌啶制備得到叔丁氧羰基保護的化合物，并選用對甲苯磺酸脫去Boc保護基團，最后阿格列汀與苯甲酸成鹽得到終產物［14］。反應式為：

該反應方案的總收率可達59.7%，產率更高，產品質量更好。

但該方案生成化合物10的反應中采用乙醇作溶劑，乙醇的親核性強，可與中間體5發生親核取代反應，產生大量副產物。高尚等人以異丙醇代替乙醇作為該反應溶劑的方法，由于異丙醇的空間位阻效應，有效避免了溶劑參與反應而生成副產物［15］。

此外，針對2-氨基哌啶在構建阿格列汀母體結構時反應選擇性的問題，目前已有多篇文獻公開報道了對哌啶環上氨基的保護方案［16-19］。幾種氨基保護后形成的中間體：

3　以1-（2-異氰芐基）-3-甲基脲為原料

原料1-（2-異氰芐基）-3-甲基脲（12）的合成：

以色列MAPI醫藥公司公布了1種新的苯甲酸阿格列汀制備方法，該工藝需先得到1-（2-異氰芐基）-3-甲基脲（12），然后與丙二酸二乙酯反應形成三酮衍生物（13）（收率78%～85%），再用POCl3氯化得到二酮衍生物（收率75%），隨后與（R）-3-Boc-氨基哌啶（9）反應得到中間體10（收率93%～96%），最后通過加入溶于乙醇的苯甲酸溶液，脫去Boc保護，析出苯甲酸阿格列汀［20］。反應式為：

上述路線的需先制備原料12，路線較長；另外三酮衍生物13與POCl3的反應選擇性差，會生成大量4-氯衍生物雜質（4-氯與6-氯衍生物摩爾比1: 1），難以除去，并影響反應收率；最后用苯甲酸脫Boc得到苯甲酸鹽，由于苯甲酸的酸性較弱無法使Boc上氨基甲酸酯的氧質子化，無法失去叔丁基碳正離子，即苯甲酸幾乎不可能使Boc保護基脫除，故該條路線可行性不大。

以色列MAPI醫藥公司的同一篇專利中還公布了另外1條合成路線：

該制備方法同樣存在諸多缺點。首先，原料1-（2-異氰芐基）-3-甲基脲（12）不易獲得；其次，中間體14用NaOH溶液來進行水解制備中間體15，容易破壞產品，使產物純度大大降低；最后用苯甲酸直接與叔丁氧羰基保護的化合物（10）脫Boc得到苯甲酸鹽，苯甲酸酸性太弱，根本無法順利脫下Boc，也就無法獲得最終產物苯甲酸阿格列汀。

4　以丙二酸單乙酯為原料

1項專利公布了另1種苯甲酸阿格列汀的制備方法。該方法以丙二酸單乙酯（16）為原料，與氯化亞砜發生酰化反應，得到丙二酸單乙酯酰氯（17），然后將化合物17滴加到（R）-3-Boc-氨基哌啶的四氫呋喃溶液中，以N，N-二異丙基乙胺（DIEA）做縛酸劑，得到中間體18，該中間體隨后在甲醇鈉的甲醇溶液中與化合物12反應，得到中間體10，再通過脫Boc保護和成鹽反應制得苯甲酸阿格列汀［21］。反應式為：

該方法在醇鈉的強堿條件下自行構建嘧啶環，路線設計合理，但整條路線總收率不高。

5　以4-甲氧基-3-氧代丁腈（1919）為原料

專利WO2015092739公布了以4-甲氧基-3-氧代丁腈（19）為起始原料合成苯甲酸阿格列汀的2種新方法［22］。

方法一。4-甲氧基-3-氧代丁腈與甲基脲（20）在堿性條件下反應得到中間體21，然后對中間體21上的氨基進行保護后與鄰氰基芐鹵代物（23）發生親核取代反應得到中間體24，隨后再通過氨基的脫保護和氧化2步反應得到三酮衍生物（26），三酮衍生物經過一步鹵化反應再與氨基保護的哌啶衍生物發生親核取代反應生成關鍵中間體29，化合物29在酸性條件下脫保護形成阿格列汀，最后與苯甲酸成鹽得到目標化合物。反應式為：

該條路線步驟較多，三酮衍生物的鹵化存在嚴重的選擇性問題，導致大量雜質產生；多次進行氨基的保護與脫保護，不僅操作繁瑣，還大大降低反收率。

方法二。首先采用與方法一相同的手段制得中間體24，隨后調整了氨基的氧化和羰基的鹵化順序，避免了三酮衍生物鹵化的選擇性問題。反應式為：

但整條路線仍然步驟較多，還多次涉及氨基的保護與脫保護，操作繁瑣，反應總收率低，不推薦作為工藝生產的路線。

6　小結

通過對苯甲酸阿格列汀多條合成路線的綜合對比分析，發現路線1.2以6-氯3-甲基尿嘧啶為原料與2-氰基溴芐反應得到中間體5，再與（R）-3-Boc氨基哌啶制備得到叔丁氧羰基保護的化合物，然后脫去保護基團并與苯甲酸成鹽，整條路線工藝簡便，反應選擇性好，收率高，為制備苯甲酸阿格列汀的較優路線，但還可以進一步優化反應條件，減少副反應發生，降低成本。

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美商務部對華氫氟烴冷媒作出反傾銷初裁

2016年1月22日，美國商務部對華氫氟烴制冷劑作出反傾銷初裁：裁定山東東岳化工有限公司等7家出口商/生產商的傾銷幅度為92.88%；浙江藍天環保氟材料有限公司等8家出口商/生產商的傾銷幅度為91.99%；大金氟化工（中國）有限公司等10余家出口商/生產商的傾銷幅度為92.60%；中國普遍的傾銷幅度為210.46%。

2015年7月16日，美國商務部宣布，對原產于中國的進口氫氟烴制冷劑啟動反傾銷調查。涉案產品海關編碼為3824.78.0000、2903.39.2030。（本刊編輯部）

巨化10 kt/a HFC-245fa項目一期

巨化集團子公司浙江衢州巨新氟化工有限公司10 kt/a HFC-245fa（一期）項目已具備開工條件，工程建設地址位于巨化集團公司內，投資估算約500萬元人民幣，建設周期約150天。

項目建成后將形成10kt/a HFC-245fa的生產能力，項目分2期實施，其中一期建設5kt/a HFC-245fa，二期建設5 kt/a HFC-245fa。

HFC-245fa最主要的用途是作為物理發泡劑用于硬質聚氨酯泡沫塑料的發泡，由其制得的發泡劑性能相比于CFC-11和HCFC-141b有所提高，且HFC-245fa不燃燒爆炸，相比戊烷類發泡劑更加安全，是一種理想的替代HCFC-141b的第3代發泡劑。此外，隨著研究的不斷深入，HFC-245fa的應用范圍也越來越廣，在制冷行業中可以單獨或與其他組分混配用作制冷劑，還可以用于制備清潔劑、滅火劑、氣霧劑、膨脹劑等。

目前我國大部分小家電、熱水器和小部分冷柜企業仍在使用HCFC-141b作為發泡劑，這些企業都將面臨發泡劑的替代問題，其替代品主要有環戊烷和HFC-245fa。環戊烷具有易燃易爆性，而HFC-245fa不燃，且可以降低泡沫密度，節約發泡材料，提高泡沫質量此外，與普通的環戊烷發泡劑相比，HFC-245fa發泡劑可以使冰箱節能8%，可以有效協助家電企業突破環戊烷泡沫隔熱保溫效果的瓶頸，使產品達到更高的節能水平。2010年，HFC-245fa在我國的銷量翻了4～5倍，預計今后將有更好的市場前景。

項目的原料之一四氯化碳是甲烷氯化物裝置的副產物，其對臭氧層有破壞作用，是一種ODS，國家環保部已于2008年停止四氯化碳作為生產氟利昂的原料及作為助劑和清洗劑的使用，大量甲烷氯化物裝置的副產四氯化碳面臨出路問題。該項目的實施，對于公司平衡四氯化碳產品，保護臭氧層具有重要的現實意義。（本刊編輯部）

綜述

TQ463+.54

A

10.3969/j.issn.1006-6829.2016.02.008

2016-01-15；

2016-02-04