貝葉斯混合處理比較法在藥物經濟學評價中的應用Δ

師　宇，饒惠霞，翁開源（1.廣東藥科大學醫藥經濟學院，廣州　510006；.廣東藥科大學醫藥商學院，廣州　510006）

貝葉斯混合處理比較法在藥物經濟學評價中的應用Δ

師宇1＊，饒惠霞1#，翁開源2（1.廣東藥科大學醫藥經濟學院，廣州510006；2.廣東藥科大學醫藥商學院，廣州510006）

目的：探究貝葉斯混合處理比較（MTC）法的基本原理、優勢及其應用前景，為拓寬藥物經濟學的研究思路提供理論支持。方法：采用文獻研究的方法，以我國藥物經濟學研究已應用的決策分析模型中存在的問題為出發點，對MTC法在國內外各領域的發展與應用進行梳理，研究其在我國的應用與發展前景。結果與結論：藥物經濟學的評價方法對基本藥物和醫療保險目錄藥物以及基本醫療和基本公共衛生項目的遴選起到至關重要的作用，其評價結果直接影響到醫藥資源配置的總效率。目前，我國藥物經濟學評價中常用的決策分析模型并不能有效解決藥物經濟學評價中存在的問題，表現在：決策樹模型難以對長期治療方案作出評價；馬爾可夫模型和多屬性效用理論的使用受到模型參數限制；離散事件模擬有賴于完善的流行病學研究和臨床試驗而使模型應用受限。MTC法是近年來在藥物經濟學評價中新興的一種方法，是傳統Meta分析方法的擴展，可以同時對多個不同臨床處理因素的直接或間接證據進行整合，并相互分析、比較，以便在缺少證據支持的情況下仍能對各種干預措施作出綜合評估，較好地彌補了當前藥物經濟學評價的局限性。

貝葉斯混合處理比較法；藥物經濟學評價；應用

隨著人們對自身健康關注度的不斷提高，人們對醫療保健的需求也在日益增長。據世界銀行的統計報告顯示，2010年我國藥品支出已達衛生費用總支出的40%，而大多數國家這一比例為15%～40%[1]。逐年上升的醫療衛生費用已成為制約我國經濟、社會發展的重要因素之一，有限的衛生資源和不斷增長的醫療需求之間的矛盾日益激化。因此，如何合理利用衛生資源、控制藥品價格、在有效降低醫療及藥品成本的同時保證和提高臨床療效、降低不良反應等已成為當前社會亟待解決的關鍵問題。

藥物經濟學評價對基本藥物和醫療保險目錄藥物以及基本醫療和基本公共衛生項目的遴選都起到十分重要的作用，其評價結果直接影響到醫藥資源配置的總效率，科學合理的藥物經濟學評價方法有助于使有限的衛生資源產生最大的健康效果和效益[2]。但是，目前藥物經濟學在我國仍屬于一門新興的邊緣學科，關于其評價方法及決策分析模型的理論和實證分析研究仍需改善。筆者通過梳理我國藥物經濟學評價中的決策分析模型，發現已有模型在應用過程中存在很大的局限性，而貝葉斯混合處理比較（Bayesian mixed treatment comparisons，MTC）法能較好地彌補目前藥物經濟學研究方法中的不足，拓寬藥物經濟學的研究思路，為研究模型的選擇提供參考。

1　MTC法的原理及分析步驟

MTC法是基于貝葉斯統計發展起來的新型Meta分析法，又可稱作貝葉斯網狀Meta分析法（Bayesian network Metaanalysis，NMA），或貝葉斯多處理因素Meta分析法（Bayesian multiple-treatments Meta-analysis，MTM）。MTC法是將直接和間接Meta分析法合并使用，以已公開發表的臨床隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT）為主要數據來源，同時綜合評估比較所采用的3種或3種以上的干預措施或治療方案的有效性、安全性、經濟性。

1.1MTC法的基本原理

MTC法的核心思想源自貝葉斯理論（Bayes theorem），該理論可概述為：將以往證據表明結局事件的概率記為P（θ），為先驗概率（Prior probability）；另有新數據y在P（θ）的前提條件下發生的條件概率記為P（y|θ），為似然值（likelihood）；后驗概率（Posterior probability）可由先驗概率和似然值計算得出，記為P（θ|y），表示θ在y存在的前提下發生的可能性大小，且與先驗概率P（θ）和似然值P（y|θ）的乘積成正比，可表示為P（θ|y）∝P（θ）P（y|θ）。貝葉斯推斷的基本模式見圖1。

圖1　貝葉斯推斷的基本模式Fig 1　The basic model of Bayesian inference

根據貝葉斯理論，貝葉斯法先基于已有數據得到似然函數分布，再將先驗概率分布與獲得的似然函數分布相結合，從而獲得一個混合效應的后驗概率分布。其分析過程主要由數據、基本參數和模型三部分組成：數據用于構建似然函數，基本參數一般在先驗分布中給出并隨似然函數進行迭代更新，模型則用來表示數據與基本參數之間的關系[3]。

在應用MTC法進行模型分析時，根據是否存在異質性，又可將模型分為隨機效應模型（Random effects model）和固定效應模型（Fixed effects model）。當存在異質性時應采用隨機效應模型，當不同研究間的差異僅由于偶然性造成時則應采用固定效應模型。進行模型分析時一般使用基于貝葉斯理論框架的WinBUGS軟件（Windows Bayesian inference using gibbs sampling）進行分析，該軟件也是Cochrane協作網推薦使用的統計軟件[4]。WinBUGS軟件的一般操作流程見圖2。

圖2　WinBUGS軟件的一般操作流程Fig 2　General operating procedures of WinBUGS software

1.2MTC法的分析步驟

由于MTC法是傳統Meta分析法的拓展，其分析過程也與Meta分析法相似，僅在文獻篩選和統計學處理方面存在差異。MTC法主要包括根據相關問題制訂研究計劃、制訂檢索策略對文獻進行檢索、根據評價標準篩選納入文獻、提取相關文獻信息建立信息庫、對信息庫進行統計學分析、對統計分析結果進行敏感性分析、對結果進行分析與討論以得出最終結論等7個環節。其中，對所納入文獻必須滿足相似性假設、異質性假設和同質性假設，否則將直接影響到結論的準確性和科學性。

2　MTC法在我國藥物經濟學評價中的優勢

決策分析模型是藥物經濟學評價中對各類干預方案進行系統評價及決策的具體模式和方法。選擇決策分析模型是開展藥物經濟學評價關健的第一步，其選擇是否得當將直接影響到結果的可信度和準確性，最終關系到藥物經濟學評價的客觀性和科學性。相比國內藥物經濟學評價中常用的決策分析模型，MTC法較好地克服了它們的局限性，具有自身獨特的優勢。

2.1目前我國藥物經濟學評價常用決策分析模型的局限性

目前，我國藥物經濟學評價中常用的決策分析模型主要包括決策樹模型（Decision tree model）、馬爾可夫模型（Markov model）、多屬性效用理論（Multiattribute utility theory）、離散事件模擬（Discrete event simulation）等。其主要內容及局限性[5-6]見表1。

2.2MTC法的優勢

作為傳統Meta分析法的拓展，MTC法能夠將直接Meta分析法和間接Meta分析法有效結合，使其在進行決策分析時更具優勢。

第一，MTC法基于已公開發表的RCT，不受時間跨度、研究內容等限制。目前，我國藥物經濟學評價研究仍主要基于臨床試驗數據，較少應用模型的方法進行決策分析。此類獨立、分散、各具特點并基于真實臨床試驗數據的藥物經濟學評價研究，往往因為存在時間跨度小、試驗單一、評價不夠全面等問題，并不能直接為政府科學決策提供參考。由于疾病的影響和治療意義無法在短期內充分表現出來，故此類研究通常需要經過較長時間的臨床治療與觀察，消耗大量的人力、物力資源。而MTC法是基于已公開發表的RCT進行模型分析，并不受時間跨度、研究內容等方面的限制。其在藥物經濟學評價和衛生技術評估中的應用，將有助于降低醫療衛生費用支出和減輕患者的疾病經濟負擔。

表1　常用決策分析模型比較Tab 1　Comparison of usual decision analysis models

第二，MTC法能夠同時對多種治療方案進行綜合評估。傳統Meta分析法在進行決策分析時，只能通過對治療方案的兩兩比較或者3種治療方案間的交叉比較得出評估結果。但在實際臨床試驗中，當治療某種疾病的藥物多達數十種時，臨床上幾乎不可能完整得到各干預措施之間直接進行兩兩比較的試驗數據，從而使傳統分析方法的使用受到限制。而MTC法能夠同時對3種或3種以上的干預措施進行綜合評估，彌補了直接Meta分析法和間接Meta分析法的缺陷，從而實現對多個藥物療效之間的優劣排序。其在進行藥物經濟學評價時，不僅能夠為醫師選擇最佳治療方案提供參考，而且在一定程度上提高了評價效率，節約了研究成本。

第三，MTC法能夠充分利用樣本信息和參數的先驗信息，使預測結果更準確。決策樹等模型在進行模型構建時，常因缺乏確定結果發生概率或理想權重等模型參數的科學依據而使結果的可信度受到影響，而且還會受到疾病發生發展狀態的限制。而MTC法在進行模型分析時，同時利用先驗概率和似然函數進行推斷，使其在參數估計時的估計量具有更小的方差或平方誤差，置信區間更小，提高了預測結果的準確性和可信度，并能夠對判斷結果進行量化評價，從而完成對各類型藥物或治療方案治療效果的綜合評估。

從表1結果可知，目前我國常用的4種決策分析模型存在不可忽視的局限性——決策樹模型局限于短期效應研究而對治療周期較長的方案無法評價；馬爾可夫模型和多屬性效用理論的使用受到模型參數的限制，若無法保證使用參數尤其是轉換概率與權重的準確性和可得性，就無法保證分析結果的可靠性；離散事件模擬有賴于完善的流行病學研究和臨床試驗，而我國對原始數據積累的不足使該模型應用受限，難以對各干預措施或治療方案作出綜合性評價。MTC法作為一種新興的決策分析模型，以其特有的優勢彌補了現有決策分析模型的不足，為藥物經濟學評價結果更加科學合理提供了新的可選擇的研究方法。

3　MTC法在藥物經濟學評價中的應用現狀

3.1國外研究進展

近年來，MTC法以其整合數據有效、建模靈活等優勢，在國際上逐漸受到臨床研究者、流行病學專家、藥學專家以及統計學專家的關注與青睞，并已應用于流行病學、臨床藥動學等多個領域[5-6]。通過PubMed數據庫對近五年醫藥領域相關文獻報道進行檢索發現，有關MTC法的研究共358篇，且文獻數量呈大幅增長趨勢。在前期研究中，MTC法更多地應用于對臨床試驗藥物有效性和安全性的評價比較以及和其他決策分析模型的對比研究中；隨著該方法的不斷成熟和發展，也逐步應用于藥物經濟學評價方面，尤其在以糖尿病、高血壓、類風濕性關節炎等為代表，具有疾病負擔較大、病程較長且無法完全治愈等特點的慢性病的防治及其用藥方案的經濟性評價等方面意義重大。

MTC法在藥物經濟學評價中的應用，很好地解決了因缺少直接兩兩比較的證據而無法對多種藥物同時進行經濟性、安全性評價的問題。如Cipriani A等[7]在探討12種新一代抗抑郁藥物的有效性和經濟性時，應用MTC法通過系統性回顧117個RCT，對各個用藥方案的成本-效果作比較，得出艾司西酞普蘭與舍曲林最佳。MTC法在進行方案比較時可以采用不同的指標以確定樣本之間的異質性，如Lubrano E等[8]從健康評估問卷（Health assessment questionnaire，HAQ）評分與銀屑病皮損面積和嚴重程度指數（PASI）等指標出發，估計多個腫瘤壞死因子α抑制劑治療銀屑病的相對有效性，最終得出依那西普是最具成本-效益的治療藥物。在應用MTC法過程中，也有不少學者想通過與其他模型方法的分析結果對比，以驗證其在藥物經濟學評價中的可靠性。如Zafari Z等[9]在對19項慢性阻塞性肺疾病RCT的樣本數據進行合并分析時，對比使用MTC法和直接Meta分析法，結果顯示雖然兩種方法的成本-效益結果相似，但MTC法對期望值影響顯著，能夠提高臨床證據的精度，從而提供更全面的決策信息。也有部分學者通過闡述MTC法的應用條件、使用的統計軟件及部分實例分析，來探討推廣該方法在未來研究中應用的關鍵點[10]。

3.2國內研究進展

我國應用MTC法進行藥物經濟學評價的研究起步較晚，發展還不成熟，相關研究報道幾乎都集中在近五年。筆者以“貝葉斯”“混合處理比較法”“網狀Meta分析”等作為關鍵詞在中國知網、萬方等數據庫中檢索，共檢索到34篇文獻報道，其中理論分析研究和實證分析研究平分秋色。在目前的實證研究中，MTC法常用于對不同藥物或用藥方案臨床治療的有效性和安全性進行評價，共有12篇相關文獻報道，但其中并沒有涉及成本等方面的分析。如張杰等[11]在研究控制妊娠期糖尿病患者血糖的治療藥物時，以篩選得到的16篇RCT內容為臨床數據來源，通過MTC法對二甲雙胍、格列苯脲和胰島素這3種降糖藥進行臨床療效的優劣比較，認為二甲雙胍控制血糖的療效最好。也有對藥物可能誘發其他病癥的影響的研究，如張賀娜等[12]在分析利尿藥、β受體阻滯藥、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥和鈣通道阻滯藥等5類降血壓藥物對新發糖尿病的影響時，使用WinBUGS統計軟件對數據進行分析處理并構建貝葉斯隨機效應模型，最終得到了降壓藥物的綜合評價及療效排序。此外，包括2篇學位論文在內，僅有4篇文獻在研究中進行了完整的藥物經濟學評價，如吳鍺珊等[13]應用MTC法比較3種中藥注射劑輔助NP方案治療老年非小細胞肺癌的有效性和經濟性，從而為臨床決策提供了依據。

從多個文獻檢索數據庫檢索到的文獻來看，國內有關MTC法的文獻報道并不多見，而國際上的研究理論成果相對較為成熟。隨著對國際研究經驗的借鑒、RCT數據被不斷挖掘，以及分析方法的日趨完善，都將進一步推進MTC法在我國藥物經濟學評價領域的應用。

4　討論

藥物經濟學評價方法對基本藥物和醫療保險目錄藥物以及基本醫療和基本公共衛生項目的遴選等起到至關重要的作用，其評價結果直接影響到醫藥資源配置的總效率。但是，目前我國藥物經濟學評價中常用的決策分析模型在應用過程中存在局限性，影響了藥物經濟學評價結果的可信度。而MTC法能夠將直接和間接Meta分析法有效結合，以其特有的優勢彌補現有決策分析模型的不足，使藥物經濟學評價結果更加科學合理。但要使MTC法在我國藥物經濟學評價中順利地推廣應用，還必須有高質量的已公開發表的文獻做保證。由于MTC法的應用依賴于已公開發表的RCT，而我國藥物經濟學的發展起步較晚，已開展的RCT中嚴格按照臨床試驗質量管理規范（Good clinical practice，GCP）進行的數量較少，部分試驗所用方案和統計分析方法存在較大不足，從而使文獻質量參差不齊，這將直接影響MTC法分析結果的準確性。今后在進行RCT時必須嚴格按照GCP進行，并確保試驗方案及統計分析過程的科學性和合理性，才能保證最終公開發表文獻的質量，從而為應用MTC法進行藥物經濟學評價提供基礎保障。

如今，國際上應用MTC法對各類藥物或治療方案的治療結果進行藥物經濟學評價已成為一個發展趨勢[14]，隨著越來越多符合GCP文獻的公開發表，MTC法在我國藥物經濟學評價領域也必將受到更多重視，得到更廣泛的應用。

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[14]Walley T，Breckenridge A.Pharmacoeconomics comes of age?[J].Clin Pharmacol Ther，2008，84（2）：279.

（編輯：胡曉霖）

Application of Bayesian Mixed Treatment Comparison Method in Pharmacoeconomics Evaluation

SHI Yu1，RAO Huixia1，WENG Kaiyuan2（1.School of Medical Economics，Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China；2.School of Medical Business，Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China）

OBJECTIVE：To explore the basic principles，advantages and application prospects of Bayesian mixed treatment comparison（MTC），and provide theoretic support for making reasonable decisions of pharmacoeconomics.METHODS：The problems existing in model and method that had been used in the study of pharmacoeconomics as starting point，literature research was used to sort out the domestic development and applications of MTC and study its application and development prospect.RESULTS& CONCLUSIONS：The evaluation methods of pharmacoeconomics play an important role in selection of essential medicines，medicare insurance directory medicines，basic health and basic public health programs，the results directly affect the total effective rate of medical resources’configuration.The current research models cannot effectively solve the problem，for example，decision tree model is difficult to make evaluation of long-term treatment；Markov model and the use of multiple attribute utility theory are restricted by the model parameters；discrete event simulation is limited because it depends on the epidemiological study and clinical trial.MTC，an extension approach of the traditional Meta-analysis，is an effective new method developed recently to analyze and compare the direct or indirect evidence of several different clinical treatment factors in order to make a comprehensive evaluation of the various interventions in the absence of evidence support.So the MTC can make up for the limitation of current evaluation methods.

Bayesian mixed treatment comparison method；Pharmacoeconomics evaluation；Application

R956文獻標志碼A

1001-0408（2016）23-3177-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.23.04

廣東省省級重大項目（人文社科類）立項課題（No.2014WZDXM030）

＊碩士研究生。研究方向：醫藥經濟學。電話：020-39352532。E-mail：shiyuhope@163.com

教授，碩士。研究方向：醫藥經濟學。電話：020-39352163。E-mail：raohx66@163.com

2015-12-03

2016-04-06）