飛金止痛膠囊聯合甲氨蝶呤和雷公藤多苷治療類風濕關節炎的臨床觀察Δ

楊通宇，胡　鯤，劉照時，李　溥，陸耀宇，甘龍飛，胡建山（.貴州省黔南布依族苗族自治州中醫醫院骨傷一科，貴州都勻　558000；2.貴州省黔南布依族苗族自治州中醫醫院針灸科，貴州都勻　558000）

·藥物與臨床·

飛金止痛膠囊聯合甲氨蝶呤和雷公藤多苷治療類風濕關節炎的臨床觀察Δ

楊通宇1＊，胡鯤1，劉照時2#，李溥1，陸耀宇1，甘龍飛1，胡建山1（1.貴州省黔南布依族苗族自治州中醫醫院骨傷一科，貴州都勻558000；2.貴州省黔南布依族苗族自治州中醫醫院針灸科，貴州都勻558000）

目的：探討飛金止痛膠囊聯合甲氨蝶呤和雷公藤多苷治療類風濕關節炎的臨床療效及安全性。方法：70例類風濕關節炎患者按隨機數字表法分為對照組（34例）與觀察組（36例）。對照組患者給予注射用甲氨蝶呤靜脈滴注，每次10 mg，每周1次；同時給予雷公藤多苷片口服，每次10 mg，bid。觀察組患者在對照組治療基礎上給予飛金止痛膠囊口服，每次3粒，bid。兩組療程均為6個月。觀察兩組患者的臨床療效，治療前后癥狀、體征、紅細胞沉降率（ESR）和類風濕因子（RF）、C反應蛋白（CRP）、白細胞介素（IL）1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子（TNF）-α水平，并記錄不良反應發生情況。結果：觀察組患者的有效率為85.71%，顯著高于對照組的70.59%，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者的晨僵時間、關節疼痛指數、關節腫脹度指數、關節壓痛指數、ESR、RF、CRP、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α均顯著低于治療前，且觀察組均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：飛金止痛膠囊聯合甲氨蝶呤和雷公藤多苷治療類風濕關節炎的療效和安全性均好，可降低炎性指標水平，改善患者的癥狀、體征。

飛金止痛膠囊；甲氨蝶呤；雷公藤多苷；類風濕關節炎；療效；安全性

類風濕關節炎（Rheumatoid arthritis，RA）是以對稱性、多關節炎為特征的慢性自身免疫性疾病，臨床主要表現為關節腫脹、晨僵、疼痛、畸形和功能障礙，其致殘率高，嚴重影響患者的生活質量[1]。RA的病因與發病機制至今尚不完全清楚，且缺乏特效療法。甲氨蝶呤是治療RA的經典的免疫抑制藥物[2]。雷公藤多苷具有調節免疫功能、抑制組胺釋放、改善患者微循環等作用[3]。飛金止痛膠囊是我院院內制劑，具有溫經散寒、通絡止痛之功效。本研究采用前瞻性對照研究方法，觀察飛金止痛膠囊聯合甲氨蝶呤和雷公藤多苷治療RA的臨床療效及安全性，為臨床治療提供參考。

1　資料與方法

1.1納入、排除與脫落標準

納入標準：（1）符合1987年美國風濕病學會有關RA診斷標準[4]，并伴有下列4項或4項以上癥狀者：①晨僵；②有3個或3個以上關節部位的軟組織腫脹；③壓痛及活動時痛，間歇或持續至少3周；④有關節腫脹的歷史或所見；⑤皮下類風濕結節；⑥X線片顯示手和/或腕關節軟骨面呈糜爛樣和/或關節周圍骨質稀疏改變；⑦類風濕因子陽性。（2）年齡18～75歲，男女不限；（3）未使用免疫抑制劑或使用免疫抑制劑治療時間在3個月以前；（4）知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：（1）哺乳或妊娠期婦女；（2）存在其他免疫系統疾病者；（3）合并有肝、腎、心血管、肺、造血系統等嚴重疾病者；（4）嚴重關節外表現，如高熱不退、中樞神經系統疾病等的患者；（5）應用免疫抑制劑治療時間在近3個月內者；（6）過敏體質或對本研究中某些藥物成分過敏者；（7）正在接受其他臨床研究或正在進行其他疾病治療者。

脫落標準：（1）依從性差，影響臨床療效研究者；（2）自行應用本研究以外的藥物者；（3）因某些原因不適合繼續參加本研究者；（4）自動退出、失訪、死亡的患者。

1.2研究對象

選取2011年1月－2015年4月收治的70例類風濕關節炎患者作為研究對象，其中男性39例、女性31例；年齡45～70歲，平均年齡（53.91±7.07）歲；病程5個月～18年，平均病程（3.89±2.77）年。將70例入選患者按隨機數字表法分成對照組（34例）和觀察組（36例）。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1　兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general data between 2groups（±s）

表1　兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general data between 2groups（±s）

組別觀察組對照組n 性別，例女36 34 男19 20 17 14年齡，歲53.16±6.34 54.21±7.79病程，年3.95±2.56 3.83±2.97

1.3醫學倫理要求

本研究遵循《世界醫學協會赫爾辛基宣言》和我國有關臨床研究法規、規范進行，研究方案通過我院醫學倫理委員會審批。每位患者入組前，由研究人員以書面的形式全面介紹本研究的目的、意義、程序、風險，患者均簽署知情同意書后進行研究。

1.4治療方法

對照組患者給予注射用甲氨蝶呤（廣東嶺南制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20074246，規格：5 mg）靜脈滴注，每次10 mg，每周1次；同時給予雷公藤多苷片（浙江得恩德制藥有限公司，批準文號：國藥準字Z33020422，規格：10 mg）口服，每次10 mg，bid。觀察組患者在對照組治療基礎上給予飛金止痛膠囊（我院制劑中心提供，批準文號：黔藥制字Z20110030，規格：每粒含非浸出物0.5 g）口服，每次3粒，bid。兩組療程均為6個月。

1.5觀察指標

觀察兩組患者的臨床療效，治療前后晨僵時間、關節疼痛指數、關節腫脹度指數、關節壓痛指數、紅細胞沉降率（Erythrocyte sedimentation rate，ESR）、類風濕因子（Rheumatoid factor，RF）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細胞介素（Interleukin，IL）1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor alpha，TNF-α），并記錄不良反應發生情況。

1.6療效判定標準[5]

臨床治愈：癥狀體征積分減少＞95%；顯效：癥狀、體征積分減少70%～95%；有效：癥狀、體征積分減少30%～69%；無效：癥狀、體征積分減少＜30%。總有效率=（臨床治愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.7統計學方法

采用SPSS 17.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以例或率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1脫落情況

觀察組患者脫落1例，對照組無脫落病例，總體脫落率為1.43%。最終納入統計的合格病例數為69例，其中觀察組35例、對照組34例。

2.2兩組患者臨床療效比較

治療6個月后，觀察組患者的總有效率為85.71%，顯著高于對照組的70.59%，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者臨床療效比較見表2。

表2　兩組患者臨床療效比較[例（%）]Tab 2　Comparison of clinical efficacy between 2 groups [case（%）]

2.3兩組患者治療前后癥狀、體征比較

治療前，兩組患者的晨僵時間、關節疼痛指數、關節腫脹度指數和關節壓痛指數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的上述指標均顯著低于治療前，且觀察組患者顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。兩組患者治療前后癥狀、體征比較見表3。

表3　兩組患者治療前后癥狀、體征比較（±s）Tab 3　Comparison of symptoms and signs between 2 groups before and after treatmen（t±s）

表3　兩組患者治療前后癥狀、體征比較（±s）Tab 3　Comparison of symptoms and signs between 2 groups before and after treatmen（t±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.01；與對照組治療后比較，#P＜0.05，##P＜0.01Note：vs.before treatment，＊P＜0.01；vs.control group after treatment，#P＜0.05，##P＜0.01

關節壓痛指數15.97±7.59 6.02±2.36＊#15.81±7.46 7.29±2.14＊組別觀察組n 35對照組34時期治療前治療后治療前治療后晨僵時間，h 1.97±0.65 0.58±0.23＊##2.01±0.59 0.97±0.33＊關節疼痛指數22.32±7.68 7.91±3.24＊#22.49±8.03 9.94±4.09＊關節腫脹度指數13.76±9.63 5.03±4.37＊#13.94±9.85 7.67±4.79＊

2.4兩組患者治療前后ESR、RF和CRP比較

治療前，兩組患者的ESR、RF和CRP比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的ESR、RF和CRP均顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后ESR、RF和CRP比較見表4。

表4　兩組患者治療前后ESR、RF、CRP比較（±s）Tab 4　Comparison of ESR，RF and CRP between 2 groups before and after treatmen（t±s）

表4　兩組患者治療前后ESR、RF、CRP比較（±s）Tab 4　Comparison of ESR，RF and CRP between 2 groups before and after treatmen（t±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.01；與對照組治療后比較，#P＜0.05，##P＜0.01Note：vs.before treatment，＊P＜0.01；vs.control group after treatment，#P＜0.05，##P＜0.01

CRP，mg/L 16.96±7.23 7.28±3.12＊#16.85±7.67 9.23±4.15＊組別觀察組n 35對照組34時期治療前治療后治療前治療后ESR，mm/h 59.37±11.47 30.69±9.73＊#58.84±11.69 35.91±9.86＊RF，滴度2.82±0.79 0.86±0.54＊##2.85±0.81 1.61±0.36＊

2.5兩組患者治療前后IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α比較

治療前，兩組患者的IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α均顯著低于治療前，且觀察組患者顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。兩組患者治療前后IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α比較見表5。

表5　兩組患者治療前后IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α比較（±s）Tab 5　Comparison of IL-1，IL-6，IL-8 and TNF-α between 2groups before and after treatment（±s）

表5　兩組患者治療前后IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α比較（±s）Tab 5　Comparison of IL-1，IL-6，IL-8 and TNF-α between 2groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；與對照組治療后比較，#P＜0.01Note：vs.before treatment，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；vs.control group after treatment，#P＜0.01

TNF-α，μg/L 2.59±0.57 1.38±0.39＊＊#2.57±0.63 1.79±0.46＊＊組別觀察組n 35對照組34時期治療前治療后治療前治療后IL-1，ng/L 347.72±29.69 203.87±19.96＊＊#350.53±31.73 257.81±23.65＊＊IL-6，ng/L 187.94±27.58 124.58±22.97＊＊#188.53±31.29 154.81±24.17＊＊IL-8，μg/L 1.06±0.37 0.59±0.22＊＊#1.03±0.45 0.83±0.34＊

2.6不良反應

兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表6。

表6　兩組患者不良反應發生率比較（例）Tab 6　Comparison of the incidence of adverse reactions between 2groups（case）

3　討論

RA是一種以炎性滑膜炎為主的慢性疾病，其病變可累及患者的滑膜、關節軟骨及全身組織，出現關節晨僵、疼痛、腫脹及屈伸不便等癥狀，晚期會造成關節畸形、功能活動障礙[6]。目前對RA的治療仍然以達到疾病緩解或低水平活動為目標，常用的糖皮質激素、抗風濕藥物（DMARDs）、非甾體抗炎藥（NSAIDs）雖然能達到治療目標，但控制RA病情需要長期服藥，隨著病情的延長，易導致并發癥的發生，而中醫藥為RA患者提供了可選擇的治療途徑[7]。

中醫學中RA屬“痹癥”范疇，主要病機為體虛感邪，風寒濕入侵，內外相因，痹阻經絡，不通則痛。其病機特點是本虛標實，正氣虧虛為病之本，風寒濕熱痰瘀為病之標；不通為其病機要則。治當以疏通經脈、祛除痹痛。飛金止痛膠囊由苗藥飛龍掌血、黑骨藤等10味藥組成，方中飛龍掌血溫陽散寒、祛濕止痛；黑骨藤活血通絡、除濕止痛。全方溫經通絡，可解散陰凝之寒濕，使陰散陽回、寒消濕化，具有散寒除濕、活血化瘀、化痰通絡的功效，與病機合拍。

本研究結果顯示，飛金止痛膠囊聯合甲氨蝶呤和雷公藤多苷治療RA，能提高臨床療效，減少患者關節疼痛、腫脹、壓痛的發生幾率，改善關節功能，并降低患者的ESR、RF、CRP、IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α的水平。其機制可能與甲氨蝶呤的免疫抑制和抗炎作用[8]，雷公藤多苷下調IL-1、IL-6、IL-8及TNF-α的表達作用[9-10]，以及飛金止痛膠囊的鎮痛、抗炎、抗類風濕、抗氧化、免疫抑制及神經修復作用[11-13]有關。三藥聯合，可抑制RA的炎癥反應，改善患者臨床癥狀，且不良反應發生率低。但該聯合用藥方法在臨床應用較短，其長期療效和安全性還需要進一步觀察；同時，由于本研究納入樣本量較小，所得結果需要更大的樣本進行驗證，其治療的作用機制也有待深入探討。

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（編輯：胡曉霖）

Clinical Observation of Feijin Zhitong Capsule Combined with Methotrexate and Tripterygium Glycosides in the Treatment of RheumatoidArthritis

YANG Tongyu1，HU Kun1，LIU Zhaoshi2，LI Pu1，LU Yaoyu1，GAN Longfei1，HU Jianshan1（1.Devision 1 of Dept. of Orthopedics，the Hosptial of Traditional Chinese Medicine of Guizhon Qiannan Buyi and Miao Autonomous Prefecture，Guizhou Duyun 558000，China；2.Dept.of Acupuncture，the Hosptial of Traditional Chinese Medicine of Guizhon Qiannan Buyi and Miao Autonomous Prefecture，Guizhou Duyun 558000，China）

OBJECTIVE：To observe the clinical efficacy and safety of Feijin zhitong capsule combined with methotrexate and tripterygium glycosides in the treatment of rheumatoid arthritis.METHODS：70 patients with rheumatoid arthritis were randomly divided into control group（34 cases）and observation group（36 cases）.Control group received Methotrexate for injection by intravenous infusion，10 mg every times，once a week；and also Tripterygium glycosides tablet，10 mg every times，bid，po.Observation group additionally received Feijin zhitong capsule，3 capsules every times，bid，po.The treatment course for both groups was 6 months.The clinical efficacy，symptoms and signs，erythrocyte sedimentation rate（ESR），rheumatoid factor（RF），C-reactive protein（CRP），interleukin（IL）-1，IL-6，IL-8 and TNF-α levels before and after treatment in 2 groups were observed，and the incidence of adverse reactions was recorded.RESULTS：The effective rate in observation group was 85.71%，which was significantly higher than control group（70.59%），the difference was statistically significant（P＜0.05）.After treatment，duration of morning stiffness，joint pain index，joint swelling index，joint tenderness index，ESR，RF，CRP，IL-1，IL-6，IL-8 and TNF-α in 2 groups were significantly lower than before，and observation group was lower than control group，the differences were statistically significant（P＜0.05 or P＜0.01）.And there was no significant difference in the adverse reactions in 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Feijin zhitong capsule combined with methotrexate and tripterygium glycosides has good efficacy and safety in the treatment of rheumatoid arthritis，it can reduce the inflammatory index level，improve symptom and sign.

Feijin zhitong capsule；Methotrexate；Tripterygium glycosides；Rheumatoid arthritis；Efficacy；Safety

R593.22文獻標志碼A

1001-0408（2016）23-3218-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.23.17

國家中醫藥管理局苗醫苗藥治療慢性疼痛重點研究室課題（No.ZDYJSA201102）

＊副主任醫師，碩士。研究方向：骨傷科疾病的基礎與臨床。電話：0854-8223213。E-mail：dyyangtongyu@163.com

副主任醫師。研究方向：骨傷科疾病的基礎與臨床。電話：0854-8225787。E-mail：dyliuzhaoshi@163.com

2015-11-26

2016-03-18）