納美芬聯合單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉用于腦腫瘤手術患者的臨床觀察Δ

王善軍，劉小剛，張　偉，周　帥（.濰坊市益都中心醫院神經外科，山東濰坊　6500；.濱州醫學院人體解剖與組織胚胎學研究所，山東濱州　56603）

納美芬聯合單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉用于腦腫瘤手術患者的臨床觀察Δ

王善軍1＊，劉小剛1，張偉1，周帥2（1.濰坊市益都中心醫院神經外科，山東濰坊262500；2.濱州醫學院人體解剖與組織胚胎學研究所，山東濱州256603）

目的：探討納美芬聯合單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉用于腦腫瘤手術患者的臨床療效及安全性。方法：64例腦腫瘤手術患者按計算機隨機化程序分為觀察組和對照組，各32例。對照組患者采用腦細胞保護、降低顱內壓、抗感染、擴血管等常規治療方法；觀察組患者在對照組治療基礎上，于術后第1天開始持續靜脈泵注納美芬0.7 μg/（kg·h）與單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉100 mg/d，連續使用7 d。觀察兩組患者治療前與治療后3、7 d血漿皮質醇、促腎上腺皮質激素（ACTH），血清白細胞介素（IL）6、腫瘤壞死因子（TNF）α和巴氏指數（BI）的變化，并觀察神經功能改善情況和不良反應發生情況；隨訪90 d，使用卡氏（KPS）評分評估患者的生活自理能力。結果：治療后，兩組患者血漿皮質醇、ACTH含量及血清TNF-α、IL-6水平均較治療前顯著下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組患者在治療后3、7 d的皮質醇、ACTH、TNF-α水平，以及治療后7 d的IL-6水平均較對照組降低得更為明顯，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者的BI評分均較治療前顯著提高，且觀察組較對照組提高得更為明顯，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后7 d，觀察組患者的神經功能改善率為50.00%，明顯高于對照組（18.75%），差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察期間，兩組患者均未見明顯不良反應發生。術后隨訪90 d，觀察組患者KPS評分不低于70分者占比為71.88%，明顯高于對照組（46.87%），差異有統計學意義（P＜0.05）。結論：納美芬聯合單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉能促進腦腫瘤患者恢復，降低患者皮質醇、ACTH、IL-6和TNF-α水平，并能改善患者預后。

納美芬；單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉；腦腫瘤手術；神經功能

腦腫瘤手術為有創治療，這種創傷刺激會在術后引起患者強烈的應激反應和炎癥反應，從而加重顱腦中樞神經的損傷程度[1]。因此，降低術后應激反應和保護中樞神經系統對改善患者預后、提高其康復水平具有重要意義。納美芬和單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉是臨床治療中樞神經損傷的常用藥，本研究主要探討了兩藥聯用對腦腫瘤手術患者的臨床療效及對白細胞介素（IL）6和腫瘤壞死因子（TNF）α的影響。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

納入標準：（1）經CT、磁共振（MRI）輔助檢查及臨床診斷為腦占位性病變，并經術后病理診斷證實為腦腫瘤的患者；（2）患者或其家屬知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：（1）對納美芬或單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉存在使用禁忌者；（2）術前長期服用阿片類藥物者；（3）有既往開顱手術史者；（4）合并其他嚴重臟器功能障礙者。

1.2研究對象

本研究方案經濰坊市益都中心醫院（以下簡稱“我院”）醫學倫理委員會審核批準后，選取我院神經外科2011年2月－2015年3月收治的擇期行腦腫瘤手術的患者64例為研究對象，包括良性腫瘤患者48例、惡性腫瘤患者11例、轉移癌患者5例；男性35例，女性29例；年齡19～69歲，平均年齡（43.06± 14.65）歲；平均體質量（63.43±12.05）kg。根據計算機隨機化程序，將入選患者隨機分為觀察組和對照組，各32例。兩組患者的性別、年齡、體質量、腫瘤類型等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1　兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general information between 2 groups （±s）

表1　兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general information between 2 groups （±s）

腫瘤類型（良性/惡性/轉移性），例24/6/2 24/5/3組別對照組觀察組n 32 32性別（男/女），例18/14 17/15年齡，歲45.03±16.54 41.54±13.35體質量，kg 61.67±11.09 65.08±15.68

1.3治療方法

兩組患者均行常規治療，包括腦細胞保護、降低顱內壓、抗感染、擴血管等，并給予保障患者呼吸循環功能、維持酸堿平衡和對癥治療。觀察組患者在常規治療基礎上，于術后第1天開始持續靜脈泵注鹽酸納美芬注射液（靈寶市豫西藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20080805，規格：1 ml∶0.1 mg）0.7 μg/（kg·h）和注射用單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉（哈爾濱醫大藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20060422，規格：20 mg）100 mg/d，連續使用7 d。

1.4檢測指標

于術后第1天藥物治療前及術后第3、7天清晨分別采集患者空腹靜脈血4～6 ml，經肝素抗凝處理后，以離心半徑5 cm、轉速4 000 r/min離心10 min，分離出血漿和血清，置于－80℃低溫保存。采用電化學發光法對分離出的血漿標本中皮質醇和促腎上腺皮質激素（ACTH）水平進行測定，試劑盒購自美國DPC公司；采用酶聯免疫吸附法對分離出的血清標本中IL-6 和TNF-α水平進行測定，試劑盒購自上海活樂生物科技有限公司。所有測量過程均嚴格按照試劑盒說明書要求操作。

1.5觀察指標

（1）于術后第1天藥物治療前及術后第3、7天，采用巴氏指數（BI）評估患者的神經功能改善情況，治療后BI評分不低于治療前或不少于60分認定為神經功能改善，計算神經功能改善率。（2）隨訪90 d，使用卡氏（KPS）評分評估患者的生活自理能力，KPS評分不低于70分認定為生活自理能力較好，并計算患者比例。（3）觀察用藥過程中的不良反應發生情況。

1.6統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，組內及組間比較采用t檢驗；計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組患者治療前后血漿皮質醇和ACTH變化

治療前，兩組患者血漿皮質醇和ACTH含量比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后3、7 d，兩組患者皮質醇和ACTH含量均顯著下降，且觀察組患者較對照組下降得更為明顯，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后血漿皮質醇和ACTH變化見表2。

2.2兩組患者治療前后IL-6和TNF-α變化

表2　兩組患者治療前后血漿皮質醇和ACTH變化（±s）Tab 2　Changes of serum cortisol andACTH between 2groups before and after treatmen（t±s）

表2　兩組患者治療前后血漿皮質醇和ACTH變化（±s）Tab 2　Changes of serum cortisol andACTH between 2groups before and after treatmen（t±s）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與對照組治療后比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，#P＜0.05；vs.control group after treatment，＊P＜0.05

組別對照組觀察組n 皮質醇，g/L ACTH，pg/ml 32 32治療前40.07±8.48 37.66±7.27治療后3 d 37.81±8.53#32.65±6.12#＊治療后7 d 35.36±8.65#27.15±6.99#＊治療前152.53±10.66 150.00±12.92治療后3 d 127.04±12.89#117.70±11.17#＊治療后7 d 72.51±12.99#62.79±12.56#＊

治療前，兩組患者血清IL-6和TNF-α水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后3、7 d，兩組患者IL-6和TNF-α水平均顯著下降，且觀察組患者的IL-6（治療后7 d）和TNF-α（治療后3、7 d）水平較對照組下降得更為明顯，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后IL-6和TNF-α變化見表3。

2.3兩組患者治療前后BI評分變化

表3　兩組患者治療前后IL-6和TNF-α變化（±s，ng/L）Tab 3　Changes of IL-6 and TNF-α between 2groups before and after treatmen（t±s，ng/L）

表3　兩組患者治療前后IL-6和TNF-α變化（±s，ng/L）Tab 3　Changes of IL-6 and TNF-α between 2groups before and after treatmen（t±s，ng/L）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與對照組治療后比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，#P＜0.05；vs.control group after treatment，＊P＜0.05

組別對照組觀察組n IL-6 TNF-α 32 32治療前136.66±5.62 136.63±5.75治療后3 d 121.62±12.57#116.53±12.86#治療后7 d 107.38±17.24#96.09±20.54#＊治療前165.83±7.93 163.94±6.64治療后3 d 151.87±14.16#142.24±12.73#＊治療后7 d 133.13±15.76#119.2±17.31#＊

治療前，兩組患者BI評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者BI評分均有較大提高，且觀察組患者較對照組提高得更為明顯，差異均有統計學意義（P＜ 0.05）。治療后第7天，觀察組患者的神經功能改善率為50.00%，明顯大于對照組（18.75%），差異有統計學意義（χ2= 12.65，P＜0.01）。兩組患者治療前后BI評分變化及神經功能改善率見表4。

表4　兩組患者治療前后BI評分變化及神經功能改善率（±s）Tab 4　BI score changes and improvement rate of neurological function between 2 groups before and after treatmen（t±s）

表4　兩組患者治療前后BI評分變化及神經功能改善率（±s）Tab 4　BI score changes and improvement rate of neurological function between 2 groups before and after treatmen（t±s）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與對照組治療后比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，#P＜0.05；vs.control group after treatment，＊P＜0.05

神經功能改善率，%（例）18.75（3）50.00（16）＊組別對照組觀察組n BI評分，分32 32治療前37.15±6.72 39.73±6.49治療后3 d 42.68±6.74#49.93±6.99#＊治療后7 d 50.90±9.34#60.10±8.92#＊

2.4不良反應

觀察期間，兩組患者均未見明顯不良反應發生。

2.5兩組患者KPS評分比較

術后隨訪90 d，觀察組中KPS評分不低于70分者占71.88%（23/32），對照組占46.87%（15/32），組間比較差異有統計學意義（χ2=4.15，P=0.04）。

3　討論

腦腫瘤手術作為一種創傷刺激，會刺激機體產生應激反應，從而釋放大量興奮性神經遞質、炎癥因子和含氧化合物等，造成中樞神經系統的繼發性損傷[2]。皮質醇、促腎上腺皮質激素聯合評價可以較好地顯示下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸的功能狀態[3]。另有研究顯示，IL-6、TNF-α等因子也參與了腦腫瘤手術患者顱腦損傷后的繼發性病理過程，可以作為炎性反應的標志物[4-6]。

納美芬是一種純度較高的阿片類受體拮抗藥，對興奮性神經遞質具有強拮抗作用；此外，納美芬還可以穩定細胞生物膜，對減少損傷性細胞因子、修復受損神經元細胞、逆轉神經功能障礙以及改善微循環等均有作用[7-9]。單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉是一種中樞神經損傷治療藥，可以通過受損的血腦屏障進入中樞神經系統內，從而具有抗氧化和修復神經元兩大作用，能有效降低腦水腫和腦出血的發生率[10]。

本研究結果顯示，治療后觀察組患者的皮質醇、ACTH含量和IL-6、TNF-α水平均顯著下降，其原因可能為：單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉可以進入中樞神經元細胞內保護細胞膜的穩定性，降低IL-6、TNF-α等炎性因子水平，拮抗氧自由基和興奮性神經遞質的毒副作用；納美芬可以減少阿片類受體信號傳導，降低神經系統興奮性，減少應激性激素皮質醇、ACTH的分泌。觀察組患者的BI評分和神經功能改善率均明顯高于對照組，其原因可能與納美芬和單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉的修復作用有關，其可以修復缺損細胞膜、減少氧化反應、加強神經元自我修復能力。觀察組患者的KPS評分明顯高于對照組，其原因可能為聯合用藥能減輕患者創傷性應激反應，使由應激產生的不良反應減少，從而減輕了對機體顱腦的損傷程度，提高了患者的生活自理能力。

綜上所述，納美芬聯合單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉用于腦腫瘤手術患者具有良好療效，其機制可能與降低應激性激素皮質醇、ACTH的含量以及炎性因子IL-6、TNF-α的水平，從而抑制創傷后應激反應和炎性反應程度密切相關。但是，由于本研究樣本量較小、研究時間較短，在用藥劑量安全性和遠期預后效果方面尚需要進一步證實。

[1]鄧民強，田仁副，潘柯，等.納美芬對腦腫瘤術后患者血漿皮質醇、促腎上腺皮質激素及葡萄糖水平的影響[J].重慶醫學，2013，42（2）：160.

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[3]Zhang JZ，Jing L，Ma Y，et al.Monosialotetrahexosy-1 ganglioside attenuates diabetes-enhanced brain damage after transient forebrain ischemia and suppresses phosphorylation of ERK1/2 in the rat brain[J].Brain Res，2010，1 344 （1）：200.

[4]Piao H，Kuan CT，Chandramohan V，et al.Affinity-matured recombinant immunotoxin targeting gangliosides 3′-isoLM1 and 3′，6′-isoLD1 on malignant gliomas[J].MAbs，2013，5（5）：748.

[5] 張林峰，鄭小玲.納美芬聯合神經節苷脂GM1治療急性卒中的有效性及安全性觀察[J].現代診斷與治療，2015，26（1）：70.

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[7]Zhang YP，Huang QL，Zhao CM，et al.GM1 improves neurofascin155 association with lipid rafts and prevents rat brain myelin injury after hypoxia-ischemia[J].Braz J Med Biol Res，2011，44（6）：553.

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[9]馬笑宇.神經節苷脂鈉聯用納美芬對急性重型顱腦損傷患者氧化應激狀態的影響[J].抗感染藥學，2011，8（4）：296.

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（編輯：胡曉霖）

Clinical Observation of Nalmefene Combined with Monosialotetrahexosylganglioside Sodium in the Treatment of Patients in Brain Tumor Operation

WANG Shanjun1，LIU Xiaogang1，ZHANG Wei1，ZHOU Shuai2（1.Dept.of Neurosurgery，Yidu Central Hospital of Weifang，Shangdong Weifang 262500，China；2.The Institution of Human Anatomy and Embryology，Binzhou Medical University，Shandong Binzhou 256603，China）

OBJECTIVE：To explore the clinical efficacy and safety of nalmefene combined with monosialotetrahexosylganglioside sodium in the treatment of patients in brain tumor operation.METHODS：64 patients in brain tumor operation were randomly divided into observation group and control group，32 cases in each group.Control group received brain cell protection，reducing intracranial pressure，anti-infective，vasodilator and other conventional treatment；observation group additionally received 0.7 μg/（kg· h）nalmefene combined with 100 mg/d monosialotetrahexosylganglioside sodium from the first day of operation，for continuous 7 d.The plasma cortisol，adrenocorticotropic hormone（ACTH）before and 3，7 d after treatment，changes of serum IL-6，TNF-α and Barthel index（BI）in 2 groups were observed，improvement of neurological function and ADR were observed；Karnofsky （KPS）score was determined after 90 d follow-up used to assess the patient’s ability to take care of themselves.RESULTS：After treatment，plasma cortisol and ACTH content，serum TNF-α and IL-6 levels in 2 groups significantly decreased than before，the difference was statistically significant（P＜0.05）；cortisol，ACTH and TNF-α levels 3，7 d after treatment，IL-6 level 7 d after treatment in observation group decreased more significantly than control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.After treatment，BI score in 2 groups significantly increased，and observation group increased more significantly than control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.7 d after treatment，improvement rate of neurological function was 50.00%，which was significantly higher than that of the control group（18.75%），the difference was statistically significant（P＜0.05）.There was no significant ADR occurred of 2 groups in the study.Following-up for 90 d，the KPS score in observation group with not less than 70 points accounted for 71.88%，which was significantly higher than the control group（46.87%），the difference was statistically significant（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Nalmefene combined with monosialotetrahexosylganglioside sodium can promote the recovery of patients in brain tumor operation，reduce cortisol，ACTH，IL-6 and TNF-α levels and improve prognosis of patients.

Nalmefene；Monosialotetrahexosylganglioside sodium；Brain tumor operation；Neurological function

R749.1+4文獻標志碼A

1001-0408（2016）23-3221-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.23.18

山東省自然科學基金資助項目（No.2014ZRB14674）

＊住院醫師，碩士。研究方向：神經外科學。電話：0536-3275657。E-mail：yanruiyun81@126.com

2015-09-17

2015-11-11）