索他洛爾致心力衰竭高齡患者QT間期延長的藥學監護Δ

賴曉東，許　珊，謝　飛（.重慶市黔江中心醫院重癥醫學科，重慶　409000；2.重慶市黔江中心醫院藥學部，重慶　409000）

·藥師與藥學服務·

索他洛爾致心力衰竭高齡患者QT間期延長的藥學監護Δ

賴曉東1＊，許珊1，謝飛2#（1.重慶市黔江中心醫院重癥醫學科，重慶409000；2.重慶市黔江中心醫院藥學部，重慶409000）

目的：探討臨床藥師在預防及處理索他洛爾致心力衰竭高齡患者QT間期延長中的作用。方法：臨床藥師參與1例心力衰竭高齡患者的藥物治療，協助醫師識別并評估索他洛爾致QT間期延長的風險，根據患者臨床癥狀和實驗室檢查指標先后建議繼續使用索他洛爾抗心律失常，調整護肝藥物的應用，并行心電監護、電解質水平監測及用藥教育等藥學監護。結果：醫師采納臨床藥師建議，患者病情好轉，未出現惡性心律失常，11 d后出院。結論：心力衰竭高危患者的藥物治療應以改善心功能、維持血流動力學的穩定為主；臨床藥師可結合相關指南和文獻，協助醫師及時識別致QT間期延長的藥物，評估發生尖端扭轉型室性心動過速等不良后果的風險，共同制訂和優化用藥方案，加強藥學監護，以保證治療的安全、有效。

心力衰竭；肝腎功能不全；QT間期延長；索他洛爾；藥品不良反應；藥學監護

QT間期延長是在藥物治療過程中發生的較為罕見的藥品不良反應。2010年，由美國心臟協會（AHA）、美國心臟病學會基金會（ACCF）發布的《院內獲得性長QT間期綜合征防治建議》將QT間期延長定義為：女性校正QT間期＞480 ms，男性校正QT間期＞470 ms；校正QT間期＞500 ms為明顯延長[1]。具有多種藥理活性且作用于多系統的藥物（尤其是抗心律失常藥物）均有導致QT間期延長的可能[2-4]。由于多潘立酮及大環內酯類等常用藥物可能導致患者QT間期延長，誘發致命性心律失常[尖端扭轉型室性心動過速（Torsades de points，TdP）]，使其臨床應用受到了一定的限制。因此，在臨床治療過程中應重視QT間期延長的發生。本文通過分析1例在藥物治療期間發生QT間期延長的患者的藥學實踐，探討臨床藥師在預防及處理藥物致QT間期延長中的作用。

1　病例資料

患者女性，86歲，身高152 cm，體質量40 kg，體質量指數17.3 kg/m2，體表面積1.349 m2。因“反復發作性胸悶、心慌20年，加重伴氣喘2 d”入院。患者于20年前出現反復胸悶、心慌，發作常無明顯誘因，服用“麝香保心丸”1 h后可緩解，曾多次于外院及本院就診。12年前，因“竇性心動過緩、異常Q波、ST段輕度改變”，于外院植入“VVI/Pikoseoi起搏器”1個；4年前于本院行心臟起搏器置換術，此后長期服藥治療。2 d前患者在家中輕微活動后出現氣喘明顯，伴胸悶、惡心，無嘔吐、胸痛、夜間陣發性呼吸困難、腹痛腹瀉等其他不適，遂來本院就診，予地高辛、托拉塞米、米力農等對癥治療（具體用法用量不詳）。治療后，患者胸悶氣喘癥狀較前有所緩解。患者自患病以來，精神可，胃納可，大小便如常，體質量未見明顯下降。患者既往有高血壓病史30年，最高血壓為195/89 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa），平時服用纈沙坦、硝苯地平等藥物，血壓控制在120/60～130/80 mmHg；既往還有腹部腫瘤病史（胰腺：肝區，胰頭部位占位）。否認糖尿病、冠心病史。

入院查體：體溫36.8℃，脈搏60次/min，呼吸19次/min，血壓171/60 mm Hg，神志清醒，氣平，無貧血，顏面部水腫，雙肺聽診呼吸音粗糙，雙肺滿布干、濕性啰音；心率80次/min，心濁音界大致正常，心律絕對不齊（P2=A2），各瓣膜區未聞及病理性雜音；腹壁柔軟，無腹部壓痛；雙下肢無水腫。血常規示：白細胞計數8.1×109L－1、紅細胞計數3.22×1012L－1、血紅蛋白99 g/L。入院診斷：（1）心律失常，心房纖顫，房性早搏，永久起搏器植入術后，心功能不全，紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級Ⅲ～Ⅳ級；（2）高血壓病3級（極高危）。

2　治療過程

考慮患者為慢性心衰急性加重，入院急診時處于急性失代償期，且有呼吸困難、氣促等肺水腫表現，全身液體負荷較重，為減輕患者心容量負荷、保證其血流動力學穩定，入院首日即給予托拉塞米注射液利尿，厄貝沙坦片、螺內酯片抗心衰，鹽酸索他洛爾片抗心律失常，硝苯地平控釋片抗高血壓及阿司匹林腸溶片溶栓。同時，患者心電圖示竇性心律，T波倒置（Ⅱ、Ⅲ、aVF），QT間期延長，起搏情況良好（呈VVI）。臨床藥師建議，可繼續使用抗心律失常藥物，嚴密監測QT間期、電解質水平，預防TdP等不良后果的發生。醫師采納該建議，并囑醫、護、藥三方協同監護。

入院第2日，患者出現神志混亂、胡言亂語，查肝功能示：丙氨酸轉氨酶（ALT）1 558 U/L、天冬氨酸轉氨酶（AST）2 715 U/L、 γ-谷酰胺轉肽酶115 U/L、堿性磷酸酶182 U/L、乳酸脫氫酶18 157 U/L、總膽紅素119 μmol/L、血氨67 μmol/L、考慮肝功能不全、肝性腦病的可能；輔助檢查示：白細胞計數10.9×109L－1、中性粒細胞比例81.8%、血肌酐185 μmol/L、尿素氮22.8 mmol/L、血尿酸787 μmol/L、腎小球濾過率29.381 ml/min、肌酐清除率12.185 ml/min、血漿氨基末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）＞35 000 ng/L、血鉀4.1 mmol/L，提示患者肝腎功能不全，加用注射用還原型谷胱甘肽、門冬氨酸鳥氨酸注射液及多烯磷脂酰膽堿膠囊保肝，氯化鉀緩釋片補鉀。

入院第5日，患者顏面部水腫較前改善，心臟超聲檢查示射血分數（EF）47%，癥狀體征持續好轉。入院第6日，輔助檢查示：白細胞計數6.0×109L－1、中性粒細胞比例67.7%、ALT 368 U/L、AST 94 U/L、血氨35 μmol/L，停用門冬氨酸鳥氨酸注射液；入院第8日，復查血鉀5.3 mmol/L，停用氯化鉀緩釋片；入院第10日，輔助檢查示：ALT 108 U/L、AST 26 U/L，停用還原型谷胱甘肽；入院第11日，患者病情好轉出院，出院診斷為：（1）心律失常，心房纖顫，房性早搏，永久起搏器植入后，心功能不全，NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級；（2）肝功能不全，肝性腦病；（3）高血壓病3級（極高危）。患者藥物治療方案見表1。

表1　患者藥物治療方案Tab 1　Drug treatment regimen for patient

3　藥學監護

3.1索他洛爾致QT間期延長的藥學監護

3.1.1QT間期延長的預防及治療有文獻報道，鈉-鉀通道阻滯藥（如奎尼丁、丙比胺、普魯卡因胺）及鉀通道阻滯藥（如索他洛爾、多菲利特、伊布利特）均可導致QT間期延長，誘發TdP的幾率為1%～10%[5]。但在臨床工作中，因心電監護的普遍缺乏，要確定患者猝死是否由惡性心律失常導致十分困難，而要明確是否在心室顫動之前有QT間期延長或TdP則難度更大。因此，確定何種藥物致QT間期延長十分困難，且QT間期延長并不一定會導致惡性心律失常[5]。故臨床上通常只能采用預防的方法，通過風險評估，嚴密監護高危患者，以降低TdP等不良后果的發生率和病死率。通過患者的藥物治療方案可以看出，僅索他洛爾是有確切證據可引發QT間期延長的藥物，且風險較高，因此基本可確定該患者QT間期延長是由索他洛爾引起的。

AHA及ACCF在指南[6]中建議，有如下高危因素時，應監測患者的QT間期：①開始使用可致QT間期延長的藥物；②過量使用有潛在致心律失常風險的藥物；③新發緩慢性心律失常；④嚴重的低血鉀及低血鎂。指南還指出，QT間期監測應在開始、加量或過量使用致QT間期延長藥物前及使用后，至少每8～12 h記錄1次，而監測時間的長短，則取決于藥物的半衰期、給藥頻次、患者的肝/腎功能、QT間期回到基線水平的時間及是否有QT間期相關性心律失常等。此外，對于不能自行終止或惡化為心室顫動的TdP應立即行心臟直流電復律。當服用致QT間期延長的藥物且表現為QT間期延長及TdP發作時，無論患者血清鎂水平如何，都應靜脈注射硫酸鎂2 g以終止TdP；若TdP持續發作，必要時可重復注射硫酸鎂；亦可嘗試臨時心房或心室起搏，并將起搏頻率調至70次/min以上，以防止長間歇觸發的TdP。

3.1.2藥學監護方案的制訂由于幾乎所有Ⅲ類抗心律失常藥物均可導致QT間期延長[2-3]，但該患者還未發生TdP，根據指南、文獻及患者的臨床癥狀，臨床藥師建議該患者應繼續用藥，并針對索他洛爾致QT間期延長、TdP高危等情況制訂藥學監護方案，由醫、護、藥三方聯合實施。首先，索他洛爾可致QT間期延長，且風險較高[5]，加之患者合并肝腎功能不全，藥物的代謝及排泄過程將會受到影響。該患者為TdP高風險患者，應嚴密監護：①藥學監護的時機為開始使用索他洛爾時，使用過程中行心電監護，每8 h記錄心電圖1次，根據心電圖檢查結果及時調整索他洛爾的劑量。②應詳細記錄患者的聯用藥物，及時辨別可致QT間期延長的藥物及與索他洛爾存在相互作用的藥物。③監測患者的生命體征，記錄心率，可考慮調整起搏器起搏頻率；監護患者電解質水平，尤其是血鉀水平，使其維持在4.5～5.0 mmol/L的范圍內[6]。

3.2肝腎功能不全的影響

NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級的患者常見肝腎功能損害，多是由于心臟功能衰竭、循環血量相對不足所引起的肝淤血或腎小球供血不足，通常在心功能有所恢復后自行好轉[7-9]。臨床藥師指出，該患者使用護肝藥物主要是對癥治療，但其肝腎功能不全主要需通過改善心功能、減輕液體負荷進行緩解，因此建議醫師積極抗心衰治療，在肝酶急性升高時加用護肝藥物，待肝酶下降后及時停藥。醫師采納臨床藥師建議。由于患者肝腎功能不全可能導致索他洛爾代謝、排泄減慢，加之其出院后長期服藥可能產生蓄積作用，臨床藥師主動對患者進行用藥教育，告知其應主動監測心率，如出現異常情況應及時就診；避免聯用其他致QT間期延長的藥物，并提供可能致QT間期延長的藥物目錄；囑患者出院后定期監測尿量、肝腎功能、電解質水平，預防電解質紊亂。出院后，起搏器頻率的調整由心內科門診隨訪評估。

3.3治療結果

患者雖在治療第1天就出現了QT間期延長的情況，但并未出現惡性心率失常等嚴重后果，血鉀也基本維持在正常范圍內，說明之前對不良后果的預防和藥物治療是比較合理的。患者治療期間主要生命體征及實驗室檢查指標變化見表2。

表2　患者治療期間主要生命體征及實驗室檢查指標變化Tab 2　Changes of major vital sign and laboratory indexes during treatment

4　分析與討論

4.1藥物致QT間期延長

QT間期延長最嚴重的后果是誘發TdP。TdP是一種多形性室性心動過速，典型心電圖特點是QRS波群圍繞等電位線上下扭轉，患者心率一般為160～240次/min。TdP一旦發生，將對患者的生命安全構成極大的威脅。因此，QT間期延長屬于極易引發不良后果的嚴重不良反應。長QT間期綜合征（LQTS）是以心電圖QT間期延長、臨床反復發作TdP和暈厥等為主要特征的癥候群，有先天性和獲得性兩種[3]。臨床諸多藥物（包括心血管系統及非心血管系統用藥）均可導致獲得性LQTS。藥物致LQTS及由此引發的TdP雖鮮少導致心臟驟停，但其潛在風險極為嚴重。一般可引起QT間期延長潛在風險的藥物，通常都是抑制了快速激活延遲整流鉀電流（Ikr），導致心室肌動作電位時程（APD）延長。Ikr由HERG基因編碼，是引起人體動作電位復極時相的主要電流。若Ikr受阻，心電圖即表現為QT間期延長及T、U波異常[1-5]。

奎尼丁可引發暈厥的病例首次報道于1918年，此后人們逐漸認識到該類藥物可導致QT間期延長，并可引發TdP等惡性心律失常[3-4]。1964年，Selzer A及Wray HW將其命名為奎尼丁暈厥[2]。隨后的研究發現，可致QT間期延長的藥物非常多，涵蓋各個系統，如：Ia類抗心律失常藥物（普魯卡因胺、丙吡胺、奎尼丁）、Ⅲ類抗心律失常藥物（胺碘酮、索他洛爾、伊布利特）、Ⅳ類抗心律失常藥物（維拉帕米）、大環內脂類藥物（紅霉素、克拉霉素）、氟喹諾酮類藥物（左氧氟沙星、司帕沙星）、部分抗真菌藥物（氟康唑、酮康唑）、部分抗抑郁藥（阿米替林、氟西汀）、抗精神分裂藥（氯丙嗪、氯氮平）、抗組胺藥（苯海拉明、氮卓斯汀）、止吐藥（格拉司瓊、昂丹司瓊）及胃腸動力藥（西沙必利、多潘立酮）等[2-4]。

4.2索他洛爾臨床使用的合理性分析

目前，國內外心力衰竭指南均把醛固酮受體拮抗藥、β受體阻滯藥、血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯藥（ACEI/ARB）作為心衰治療的三大基石，并推薦了3種β受體阻滯藥：美托洛爾、比索洛爾和卡維地洛[10-11]，其遠期效果已被大量試驗證明，長期應用（＞3個月時）可改善心功能，還有心肌重構延緩或逆轉作用（4～12個月），可顯著降低猝死率。由此可見，慢性心衰急性加重患者需長期應用β受體阻滯藥才能達到理想效果。因此，入院后短期內，應以穩定患者血流動力學為主。此外，患者體內有起搏器，無心動過緩、心臟停搏等風險，應及早使用β受體阻滯藥，具體選擇應以指南推薦品種為宜。該患者選用的β受體阻滯藥為索他洛爾，是非典型的β受體阻滯藥，兼具Ⅱ、Ⅲ類抗心律失常藥物的特性，具非心臟選擇性、無內臟擬交感活性等特點，可抑制β1、β2受體，延長心肌動作電位、有效不應期及QT間期，縮短竇房結、房室結傳導時間，并延長房室旁路的傳導，一般將其歸類為Ⅲ類抗心律失常藥[12]。索他洛爾的主要適應證為室上性心動過速轉復竇性心律及預防室上性心動過速。給該患者使用索他洛爾的目的是為了控制早搏及房顫，起到抗心律失常的作用，可有效提高患者心臟起搏效率，增加心肌同步率，故索他洛爾的應用是合理的。患者使用索他洛爾后出現QT間期延長，雖無明顯不良癥狀出現，且患者發生惡性心律失常的風險相對較小，但仍應予以嚴密的藥學監護，建議可在病情穩定后定期于門診隨訪，逐漸嘗試換用Ⅱ類抗心律失常藥物（如可使心衰患者長期獲益的美托洛爾、比索洛爾等），以降低其再入院率、提高生活質量。

5　結語

盡管指南指出，心衰治療的三大基石為醛固酮受體拮抗藥、β受體阻滯藥及ACEI/ARB，但在臨床實際應用中，治療小組仍需評估患者整體狀況，特別是對急性期患者，更應以改善心功能、維持血流動力學的穩定為主。值得慶幸的是，雖然該患者高齡且有多種并發癥，但由于植入心臟起搏器，因此血流動力學相對穩定，用藥選擇相對較多。在治療過程中，臨床藥師可結合相關指南和文獻，協助醫師及時識別致QT間期延長的藥物，評估TdP等不良后果的風險，共同制訂和優化用藥方案，加強藥學監護，以最終達到控制風險、治療有效的目的。

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（編輯：張元媛）

Pharmaceutical Care for Sotalol-induced QT Prolongation inAged Patient with Heart Failure

LAI Xiaodong1，XU Shan1，XIE Fei2（1.ICU，Qianjiang Central Hospital of Chongqing，Chongqing 409000，China；2.Dept.of Pharmacy，Qianjiang Central Hospital of Chongqing，Chongqing 409000，China）

OBJECTIVE：To explore the role of clinical pharmacists participating in the prevention and treatment of sotalol-induced QT prolongation in aged patient with heart failure.METHODS：Clinical pharmacists participated in the treatment for a aged patient with heart failure，and assisted physicians to identify and assess the risk of sotalol-induced QT prolongation.According to the clinical symptoms and laboratory indexes，it was suggested to continue to use sotalol for antiarrhythmic，adjust the hepatoprotective drug，given pharmaceutical care of ECG，electrolyte level monitoring，drug education and so on.RESULTS：Physicians adopted the suggestions of clinical pharmacists to relive the illness without malignant arrhythmia and discharged after 11 d.CONCLUSIONS：The patient with heart failure should be dominated by improving cardiac function and maintaining hemodynamic stability；combined with related guidelines and documentation，clinical pharmacists can assist physicians to identify the drug that induced QT prolongation，asses the risk of torsades de pointes ventricular tachycardia and other bad consequences，develop and optimize the regimen and strengthen pharmaceutical care to ensure the safe and effective treatment.

Heart failure；Hepatic/renal insufficiency；QT prolongation；Sotalol；Adverse drug reaction；Pharmaceutical care

R969.3；R972+.2文獻標志碼A

1001-0408（2016）23-3284-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.23.40

重慶市醫學科研計劃項目（No.2013-1-057）

＊副主任醫師。研究方向：創傷外科重癥醫學。電話：023-79222258。E-mail：laixd219@163.com

副主任藥師。研究方向：臨床藥學。電話：023-79222258。E-mail：3202472403@qq.com

2016-04-25

2016-06-23）