Ruxolitinib治療真性紅細胞增多癥的研究進展

李曉菲，馬滿玲（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院藥學部，哈爾濱　150001）

Ruxolitinib治療真性紅細胞增多癥的研究進展

李曉菲＊，馬滿玲#（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院藥學部，哈爾濱150001）

目的：為Ruxolitinib治療真性紅細胞增多癥（PV）提供參考。方法：查閱近年來國外相關文獻，就Ruxolitinib的作用機制、藥效學、藥動學、臨床試驗、安全性和耐受性等研究進展進行歸納和總結。結果：Ruxolitinib的Ⅰ期臨床試驗表明其口服吸收迅速，有較高的生物利用度。Ruxolitinib治療PV可降低患者對靜脈放血的依賴，控制血細胞比容，使血細胞計數正常化。盡管現有數據缺乏充足的隨訪時間來評估其在患者死亡率和血栓形成風險方面的臨床優勢，但其Ⅱ期和Ⅲ期的臨床試驗數據顯示出Ruxolitinib在控制PV相關癥狀負荷方面的作用，特別是在減輕對羥基脲無效或不耐受的PV患者的癥狀嚴重程度方面明顯優于標準療法，且Ruxolitinib的相關藥物毒性和ADR易于受控。結論：Ruxolitinib為對羥基脲不耐受和抵抗的PV患者的有效治療藥物，有著獨特的臨床效果和良好的研究前景。

真性紅細胞增多癥；Ruxolitinib；JAK抑制劑；骨髓纖維化

真性紅細胞增多癥（PV）是費城染色體陰性骨髓增殖性腫瘤（MPN）的一種[1]，以紅細胞克隆性增殖為主要特征，伴有白細胞和血小板增多[2]。紅細胞大量增殖可導致血液黏性增大和血栓形成風險增加[3]。PV是一種罕見疾病，其全球發病率男性（0.028‰）高于女性（0.013‰）[4]。96%的PV患者存在JAK2V617F基因突變，JAK2蛋白屬于非受體酪氨酸激酶JAK家族，直接參與PV患者造血干細胞內的信號傳導[5-6]。PV病程多變，患者存在出血和血栓形成的高危風險，可進展為骨髓纖維化[7]，轉化為急性髓性白血病[8]。PV暫沒有治愈方法，但可通過管理來控制病情，治療主要為降低血細胞比容和血小板計數，傳統的藥物治療方案是給予阿司匹林抗凝[9]、靜脈放血減少紅細胞數量[10]；高危PV患者可使用降細胞療法，如羥基脲和干擾素等藥物治療[10-11]。但是，約10%的PV患者對羥基脲不能耐受或抵抗，干擾素治療效果良好但中斷率高達42%，需要探索新的PV治療方案[12-13]。Ruxolitinib商品名Jakafi，是蛋白激酶JAK1和JAK2的小分子抑制劑，已完成對羥基脲無效和不耐受的PV患者的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，數據顯示其能有效降低血細胞計數、減少脾腫大和改善PV相關的負荷癥狀等。2011年11月，Ruxolitinib被美國食品與藥物管理局（FDA）批準用于治療中危或高危骨髓纖維化，包括原發性骨髓纖維化、PV后骨髓纖維化和原發性血小板增多癥后骨髓纖維化；2014年12月，Ruxolitinib成為FDA首個批準用于治療PV的藥物[14]。筆者查閱近年來國外相關文獻，就Ruxolitinib治療PV的研究進展進行歸納和總結，以期為PV治療藥物的研究與應用提供參考。

1　藥理學

1.1作用機制

Ruxolitinib是蛋白激酶JAK1和JAK2的小分子抑制劑，能調節對造血與免疫功能起重要作用的細胞因子和生長因子的信號傳導。JAK信號參與信號傳導和轉錄激活因子（STAT）的反應，包括與細胞因子受體結合、激活并形成亞單位的STAT結合位點來調控細胞核內的基因表達。PV屬于MPN，其發病機制與JAK1和JAK2信號通路失調有關。Quintás-Cardama A

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：0451-85555444。E-mail：lixiaofei2410@163.com

1.2藥效學

Quintás-Cardama A等[15]研究還表明，Ruxolitinib對JAK1 和JAK2有高度親和力和強效的抑制作用，與其他酪氨酸激酶（如TYK和JAK3）親和力較弱；Ruxolitinib能有效阻滯JAK1 和JAK2的下游信號傳導效應，抑制白細胞介素（IL）6驅動的STAT3的磷酸化和血小板生成素驅動的STAT3的磷酸化。Ruxolitinib對健康受試者和PV患者全血中的細胞因子STAT3磷酸化均具有抑制作用，在口服后2 h對STAT磷酸化抑制作用最強，10 h后回落至基線水平；Ruxolitinib對野生型JAK2基因和PV患者中常見的JAK2V617F組成型激活突變基因的活性具有抑制作用；Ruxolitinib對健康受試者和PV患者全血中的紅系和髓系造血干細胞克隆性增殖亦具有抑制作用。在PV鼠模型中，Ruxolitinib能緩解JAK2活化引起的結局和PV的疾病癥狀，如減輕JAK2V617F基因負荷，降低STAT3的磷酸化水平和減小脾腫大的癥狀等。

1.3藥動學[14，16]

Ruxolitinib的兩項納入健康受試者的Ⅰ期臨床試驗顯示，Ruxolitinib的血藥峰濃度（cmax）出現在單次給藥后2 h，平均清除半衰期（t1/2）約3 h，平均t1/2+代謝時間約為5.8 h，口服吸收率可達95%。Ruxolitinib 25 mg，bid給藥后體內基本無蓄積，單次給藥5～200 mg時，cmax和藥-時曲線下面積（AUC）與劑量增長成正相關。Ruxolitinib的體外血漿蛋白結合率為97%。Ruxolitinib口服后主要通過細胞色素P450（CYP）3A4酶代謝，大部分隨尿液和糞便排泄，70%的初始劑量在24 h內消除，排泄物中母藥含量＜1%。PV患者的Ruxolitinib清除率為12.7 L/h，且與患者的性別、年齡和種族無相關性。Ruxolitinib代謝和排泄在肝、腎功能不全患者中顯示出曝露量明顯增加。腎功能不全患者口服Ruxolitinib后活性代謝物的AUC和t1/2增加；透析患者口服Ruxolitinib后其AUC增加約70%；肝功能不全患者口服Ruxolitinib后其AUC增加28%～87%。因此，血小板減少癥、肝功能不全、中重度腎功能不全或接受CYP3A4抑制劑的患者需要調整Ruxolitinib的給藥劑量。

2　臨床試驗

2.1Ⅱ期臨床試驗

Verstovsek S等[17]關于Ruxolitinib的開放標簽、多中心的Ⅱ期臨床試驗納入34例對羥基脲無效或不耐受的PV患者，評估項目包括血細胞比容受控、血細胞計數正常化、脾腫大緩解和PV相關癥狀改善等項目，并根據2009年歐洲白血病研究組（ELN）修定標準[18]來評估治療是否有效：部分有效為4周后無放血治療且血細胞比容＜45%；完全有效為血細胞比容受控（≤45%），無需放血治療，血小板計數≤400×109L－1，白細胞計數≤10×109L－1，觸診脾臟大小正常，無瘙癢癥狀。結果顯示，患者接受Ruxolitinib治療24周的總有效率為97%，其中完全有效率達59%；治療48、144周時，分別有85%、61%的患者無需放血且血細胞比容＜45%，證明了Ruxolitinib的有效性較持久；治療144周時，患者JAK2V616F基因負荷平均降低22%。Ruxolitinib可減輕PV相關癥狀的嚴重程度，治療4周時，超過90%的患者瘙癢和骨痛程度減輕，超過70%的患者盜汗程度減輕。患者對Ruxolitinib表現出良好的耐受性，表明Ruxolitinib適用于對羥基脲無效或不耐受的PV患者。

2.2RESPONSEⅢ期臨床試驗

Vannucchi AM[19]的RESPONSE是一項全球性、隨機、開放標簽、多中心的Ⅲ期臨床試驗，旨在比較Ruxolitinib和標準療法在對羥基脲無效或不耐受的PV患者中的有效性和安全性。研究納入有放血依賴并伴有脾腫大的PV患者222例，主要結局指標為治療32周時，血細胞比容受控和脾臟體積縮小（≥基線體積的35%）的患者比例。RESPONSEⅢ期臨床試驗兩組患者結局指標比較見表1。

表1　RESPONSEⅢ期臨床試驗兩組患者結局指標比較[例（%）]

由表1可見，Ruxolitinib組的有效率（20.9%）較標準療法組（0.9%）顯示出明顯優勢，差異有統計學意義（P＜0.000 1）。血液學完全緩解可作為考察患者生存率的有益指標，血細胞比容受控和患者存活率的提高相關，白細胞增多與PV患者死亡風險的增加相關。然而，白細胞計數正常化水平是否能提高患者的存活率仍需要進一步研究確定。

Ruxolitinib較標準療法能有效控制PV患者的相關癥狀。MPN癥狀評分表（MPN-SAF）[20]旨在評估相關癥狀的嚴重程度，每項癥狀評分從0分（無癥狀）至10分（嚴重）不等。RESPONSEⅢ期臨床試驗中，Ruxolitinib組的MPN-SAF評分改善程度超過50%的患者比例明顯大于標準療法組（49%vs. 5%）。治療第32周時，Ruxolitinib還表現出對PV患者盜汗、瘙癢、早飽、眩暈、頭痛、乏力和手腳麻木等相關癥狀的改善效果，而標準療法組患者的MPN-SAF改善情況甚微，某些癥狀的評分甚至有所增加。綜上所述，Ruxolitinib在對羥基脲無效或不耐受的PV患者的控制血細胞比容、減小脾腫大以及改善PV相關癥狀等方面均優于標準療法。

2.3RELIEFⅢb期臨床試驗

RELIEFⅢb期臨床試驗[21]旨在比較Ruxolitinib和羥基脲對PV患者相關癥狀的改善情況，主要結局指標為治療第16周時，MPN-SAF評分改善程度超過50%的患者比例。結果顯示，Ruxolitinib組（43.4%）明顯高于羥基脲組（29.6%），差異有統計學意義[比值比（OR）1.82，95%可信區間（CI）0.82～4.04，P=0.139]。盡管沒有顯示出有統計學意義的差異，但獲得了在一些癥狀方面有益的證據，如Ruxolitinib組有40.0%的PV患者疲勞癥狀改善程度超過50%，而羥基脲組為26.4%；瘙癢癥狀改善程度超過50%的比例分別為54.2%和32.0%。RELIEF研究尚未結束，其后續研究結果正在更新中。

3　安全性和耐受性

3.1Ⅰ期臨床試驗

Ruxolitinib的安全性和耐受性研究在健康人群中進行，是一個隨機、安慰劑對照、劑量逐漸遞增的Ⅰ期臨床試驗[16]，結果表明，Ruxolitinib 25 mg，po，bid和100 mg，po，qd為最大耐受劑量。

3.2Ⅱ期臨床試驗

Verstovsek S等[17]的開放標簽、多中心的Ⅱ期臨床試驗中，納入對羥基脲不耐受或抵抗的PV患者進行長達144周的研究，旨在評估Ruxolitinib的安全性和耐受性。結果顯示，Ruxolitinib最常見的血液學的藥品不良反應（ADR）是貧血和血小板減少癥，處理措施為停藥或減小劑量；常見的非血液學ADR為腹瀉，輕中度腹瀉的比例為23.5%，無重度腹瀉；2例（5.9%）患者因腎腫瘤和心房撲動中斷治療，退出研究。

3.3RESPONSEⅢ期臨床試驗

RESPONSEⅢ期臨床試驗旨在比較Ruxolitinib和標準療法的安全性和耐受性[19]。結果顯示，多數PV患者對Ruxolitinib耐受，在接受治療后第81周的隨訪中，85%的Ruxolitinib組患者仍繼續維持藥物治療，且沒有因為血細胞減少而中斷治療的患者，這一結果與其Ⅱ期臨床試驗結果一致。RESPONSEⅢ期臨床試驗第32周時兩組患者ADR發生率比較見表2。由表2可見，Ruxolitinib組患者常見的嚴重的ADR為淋巴細胞減少（16.4%）、血小板減少（5.5%）、呼吸困難（2.7%）和貧血（1.8%）等。RESPONSEⅢ期臨床試驗第48周的時間截點數據顯示，Ruxolitinib組患者ADR總體情況和嚴重的ADR發生率均低于標準療法組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2　RESPONSEⅢ期臨床試驗第32周時兩組患者ADR發生率比較[總ADR發生率（嚴重的ADR發生率）]

3.4RELIEFⅢb期臨床試驗

RELIEFⅢb期臨床試驗中Ruxolitinib組患者常見的非血液學ADR為乏力（20.4%，羥基脲組為10.7%）、頭痛（16.7%，羥基脲組為5.4%）和眩暈（13.0%，羥基脲組為8.9%）；羥基脲組患者常見的非血液學ADR為腹瀉（19.6%，Ruxolitinib組為9.3%）和便秘（12.5%，Ruxolitinib組為7.4%）[21]。Ruxolitinib組患者無重度貧血和血小板減少癥的ADR發生，但有2例患者出現重度中性粒細胞減少癥。整體而言，Ruxolitinib的ADR均可耐受和易受控。

4　結語

PV為終生影響患者生活質量的慢性惡性腫瘤，其危險因素在于易形成血栓和出血。高危PV患者的傳統治療方案僅局限于羥基脲和其他降細胞療法，但依然存在藥物不耐受和抵抗的風險，部分患者并不能從中獲益。Ruxolitinib是第一個被FDA批準用于PV患者的靶向JAK1/JAK2抑制劑，其Ⅰ期臨床試驗顯示Ruxolitinib口服吸收迅速，有較高的生物利用度。Ruxolitinib治療PV可降低患者對靜脈放血的依賴，控制血細胞比容，使血細胞計數正常化。盡管現有數據缺乏充足的隨訪時間來評估其在患者死亡率和血栓形成風險方面的臨床優勢，但其Ⅱ期和Ⅲ期的臨床試驗數據顯示出Ruxolitinib在控制PV相關癥狀負荷方面的作用，特別是在減輕對羥基脲無效或不耐受的PV患者的癥狀嚴重程度方面明顯優于標準療法，且Ruxolitinib的相關藥物毒性和ADR易于受控。綜上所述，Ruxolitinib為對羥基脲不耐受和抵抗的PV患者的有效治療藥物，有著獨特的臨床效果和良好的研究前景。

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（編輯：陶婷婷）

R973文獻標志碼A

1001-0408（2016）23-3307-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.23.47

主任藥師，教授，碩士。研究方向：醫院藥學。電話：0451-85554444。E-mail：mamanling@126.com等[15]研究表明，JAK2V617F陽性MPN模型鼠喂食Ruxolitinib后可有效改善脾腫大，優先減少脾臟內的JAK2V617F突變細胞和炎性細胞因子循環。

2015-11-30

2016-03-20）