評估HPV16/18陽性直接轉診陰道鏡在宮頸癌篩查中的價值

張　倩，曹　頔，魏　星，趙敏伊，王　麗，李　揚，楊筱鳳

(西安交通大學第一附屬醫院婦產科，陜西 西安 710061)

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評估HPV16/18陽性直接轉診陰道鏡在宮頸癌篩查中的價值

張倩，曹頔，魏星，趙敏伊，王麗，李揚，楊筱鳳

(西安交通大學第一附屬醫院婦產科，陜西 西安 710061)

目的評估西安地區人乳頭瘤病毒HPV16/18陽性者直接轉診陰道鏡在宮頸癌篩查中的價值。方法對2011年1月至2015年6月期間在西安交通大學第一附屬醫院婦科就診的西安地區女性生殖道2 089例HPV-DNA分型檢測結果為HPV16/18陽性者行陰道鏡檢測。結果2 089例HPV16/18陽性直接轉診陰道鏡者中，HPV16占84.49%，HPV18占15.51%。HPV16(HPV18)在輕度上皮內瘤變(CINⅠ)、中度上皮內瘤變(CINⅡ)、重度上皮內瘤變(CINⅢ)和宮頸癌(CC)中的感染率分別為8.78%(10.19%)、9.07%(5.86%)、9.46%(2.47%)和8.50%(4.63%)。宮頸組織病變程度越重，HPV16/18感染比例越高，絕對危險度越大。HPV16感染率在不同年齡組隨著宮頸病變級別的加重呈上升趨勢。HPV16對CINⅡ+(CINⅢ+)靈敏度為91.91%(93.24%)，特異度為17.96%(17.21%)，陽性預測值為27.03%(17.96%)，陰性預測值為87.04%(92.90%)；HPV18對CINⅡ+(CINⅢ+)靈敏度為8.09%(6.76%)，特異度為82.04%(82.79%)，陽性預測值為12.96%(7.10%)，陰性預測值為72.97%(82.04%)。結論HPV16/18感染與宮頸癌及癌前病變發生風險相關。在高級別宮頸病變診斷價值方面，HPV16/18具有高靈敏度和特異度。HPV16/18陽性者直接轉診陰道鏡是可行和科學的。

人乳頭瘤病毒；宮頸上皮內瘤變；宮頸癌；靈敏度；特異度

[Key words]human papillomavirus (HPV); cervical intraepithelial neoplasias (CIN); cervical cancer (CC); sensitivity; specificity

高危型人乳頭瘤病毒(high-risk human papillomavirus, HR-HPV)持續感染是引起宮頸癌(cervical cancer，CC)及其癌前病變宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia, CIN)的必要因素，HPV16/18可引起世界范圍內70%的宮頸癌[1]。因此宮頸癌的篩查模式逐漸由傳統的以“細胞學檢查”為主的三階梯模式向以“HPV檢測”為主的“H(HPV)-C(細胞學)-H(組織學)”策略轉變。2015年1月，美國陰道鏡及宮頸病理協會/美國癌癥協會(American Society for Colposcopy and Cervical Pathology/The American Cancer Society, ASCCP/SGO)發布了新的宮頸癌篩查臨時指南，提倡以高危HPV檢測作為宮頸癌篩查的首選方案，推薦對HPV16/18陽性者直接行陰道鏡檢查[2]。本研究以該指南為依據，評估西安地區HPV16/18陽性者直接轉診陰道鏡在宮頸癌篩查中的價值，從而為本地區女性宮頸癌篩查策略提供理論依據。

1對象和方法

1.1研究對象

2011年1月至2015年6月期間在西安交通大學第一附屬醫院婦科就診的西安地區女性生殖道HPV16/18陽性直接轉診陰道鏡者2 207例，失訪118例，實際研究2 089例。平均年齡(39.3±10.33)歲(16～79歲)。

1.2 HPV-DNA分型檢測

采用醫用核酸分子快速導流雜交基因分型試劑盒(潮州凱普生物科技有限公司)對宮頸細胞樣本中的HPV-DNA進行檢測，可檢出高危型13種(HR-HPV-16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68)，低危型5種(LR-HPV-6、11、42、43、44)以及中國人群常見亞型(53、66、CP8304)。具體方法按說明進行。

1.3宮頸組織學檢測

HPV16/18陽性者行陰道鏡檢查，有可疑病變時行多點活檢。根據宮頸上皮內瘤變(Cervical Intraepithelial Neo￣plasia, CIN)診斷宮頸病變級別。

1.4診斷價值指標

以病毒和病理學診斷的符合率來判定。靈敏度是指將實際有病的人正確地判定為陽性的能力，特異度是指將實際無病的人正確地判定為陰性的能力，陽性預測值是指篩檢試驗陽性者患目標疾病的可能性，陰性預測值是指篩檢試驗陰性者不患目標疾病的可能性。相應的計算公式分別為：靈敏度=真陽性/(真陽性+假陰性)×100%；特異度=真陰性/(真陰性+假陽性)× 100%；陽性預測值=真陽性/(真陽性+假陽性)×100%；陰性預測值=真陰性/(真陰性+假陰性)×100%。

1.5統計學方法

采用SPSS18.0統計軟件進行分析，計數資料以例數(率)形式表示，采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1人乳頭瘤病毒16/18感染與宮頸病變的關系

對2 089例生殖道HPV16/18陽性者直接轉診陰道鏡檢查。陰道鏡結果為炎癥或正常宮頸者1 382例(66.15%)，CINⅠ者188例(9.00%)，CINⅡ者179例(8.57%)，CINⅢ者175例(8.38%)，CC者165例(7.90%)。HPV16/18在不同宮頸病變組織中感染率不同。HPV16在CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ和CC中的感染率分別為8.78%、9.07%、9.46%和8.50%，HPV18感染率分別為10.19%、5.86%、2.47% 和4.63%，見圖1。HPV16/HPV18感染率越高，宮頸組織病變程度越重，絕對危險度越大，見表1。

表1　HPV16/18感染與宮頸病變的關系[n(%)]

圖1不同宮頸病變組織中HPV16/18感染分布

Fig.1The prevalence of HPV16/18 infection in different cervical lesion tissues

2.2人乳頭瘤病毒16/18感染在不同年齡段各宮頸病變中的分布

HPV16/18感染率在不同年齡段各宮頸病變組織中分布不同。<30歲組中，HPV16感染率在CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ、CC中分別為80.49%、84.00%、93.33%、100.00%，HPV18感染率分別為19.51%、16.00%、6.67%、0.00%。30～39歲組中，HPV16感染率分別為89.66%、91.38%、97.06%、82.35%，HPV18感染率分別為10.34%、8.62%、2.94%、17.65%。40～49歲組中，HPV16感染率分別為81.67%、90.00%、95.52%、90.54% ，HPV18感染率分別為18.33%、10.00%、4.48%、9.46%。≥50歲組中，HPV16感染率分別為72.41%、88.46%、92.00%、92.54%，HPV18感染率分別為27.59%、11.54%、8.00%、7.46%，見表2。

表2　HPV16/18感染在不同年齡段各宮頸病變組織中的分布[%(n/N)]

2.3人乳頭瘤病毒16/18感染對高級別宮頸病變組織的診斷價值

在2 089例陰道鏡檢查結果中，CINⅡ及以上病變者共519例。HPV16/18感染在高級別宮頸病變中的診斷價值指標有差異。其中HPV16對CINⅡ+(CINⅢ+)靈敏度為91.91%(93.24%)，特異度為17.96%(17.21%)，陽性預測值為27.03%(17.96%)，陰性預測值為87.04%(92.90%)；HPV18對CINⅡ+(CINⅢ+)靈敏度為8.09%(6.76%)，特異度為82.04%(82.79%)，陽性預測值為12.96%(7.10%)，陰性預測值為72.97%(82.04%)。提示在診斷高級別宮頸病變方面，HPV16具有高靈敏度，HPV18具有高特異度(表3)。

表3　HPV16/18感染對高級別宮頸病變組織的診斷價值[%(n/N)]

注：陽性預測值(positive predictive value，PPV)；陰性預測值(negative predictive value，NPV)。

3 討論

3.1宮頸癌篩查現狀

2012年，美國癌癥協會/美國陰道鏡及宮頸病理學會/美國臨床病理學(American Cancer Society /The American Society For Colposcopy And Cervical Pathology /American Society of Clinical Pathologists , ACS/ASCCP/ASCP) 更新的宮頸癌前病變和宮頸癌篩查指南對適齡女性提倡使用細胞學和HPV的篩選策略，首次提出HPV16/18陽性者直接轉診陰道鏡，并考慮將HPV檢測作為未來主要篩查方法[3]。隨后，數項關于不同宮頸癌篩查方案的大型研究結果陸續發布，這些研究均顯示，相較于細胞學檢測，HR-HPV檢測作為宮頸癌首選方案具有同等或更高的效力[4-6]。2015年ASCCP最新制定的臨時指南也倡導以高危HPV檢測作為宮頸癌篩查的首選方案[2]。今年CSCCP成立后國內也提出符合目前國情的宮頸癌篩查策略：先行高危型HPV檢測，再行細胞學分流。即在HPV陽性的人群中，根據型別不同分為兩種策略：HPV16/18 陽性者可不做細胞學，直接轉診陰道鏡；其他非HPV16/18的陽性者，通過細胞學檢查分流[2]。本研究基于該篩查策略首次針對HPV16/18陽性者直接轉診陰道鏡，評價這一策略在本地區人群宮頸癌篩查中的價值。

3.2人乳頭瘤病毒16/18感染情況

HPV16是最常見的HPV感染型別。Wang等[7]研究通過評估1 336例浸潤性宮頸癌患者HPV感染情況，發現HPV16感染率為50.6%，HPV18為7.3%，即HPV16感染率約是7倍。之前的研究結果也發現HPV16為最常見的感染型別，其感染率為11.67%，約為HPV18感染率的5倍[8]。本研究發現在2 089例HPV16/18感染者中HPV16占84.49%，HPV18占15.51%，HPV16感染率幾乎為HPV18的5.4倍。

Wright等[9]等通過分析HR-HPV感染率在不同宮頸病變級別中的分布情況，發現 HPV16在CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ和CC中的感染率分別為12.8%、29.7%、51.2%和35.0%，HPV18感染率分別為5.8%、 3.1%、 5.3%和50.0%。Monsonego 等[10]研究發現HPV16在CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ和CC中的感染率分別為9.8%、18.7%、42.6%和16.7%，HPV18感染率分別為4.5%、2.2%、9.3% 和50.0%。本研究發現HPV16在CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ和CC中的感染率分別為8.78%、9.07%、9.46%和8.50%，HPV18感染率分別為10.19%、5.86%、2.47%和5.63%，提示HPV16/18感染與宮頸癌及癌前病變發生風險相關，該結果與其他研究結果一致[11-12]。需要強調的是，本研究中66.16%的HPV16/18陽性者宮頸活檢組織學正常，提示進行HR-HPV檢測的目的在于防癌而非防毒，前期的研究也證實在陜西地區婦女中大部分HR-HPV會在初次感染后8.10個月自然清除[13]。

3.3人乳頭瘤病毒16/18在不同年齡段各宮頸病變中的分布情況

HPV16/18感染率在不同年齡段各級別宮頸病變組織中分布亦有差異。本研究中30歲以上女性，HPV16感染率在CIN病例中隨著年齡的增長而降低，HPV18感染率則隨著年齡的增長而增高。如CINⅠ中，HPV16感染率在30～39歲、40～49歲、≥50歲這幾個年齡組中分別為89.66%、81.67%、72.41%，HPV18相應組別感染率分別為10.34%、18.33%、27.59%，與Wright 等[9]結果一致。本研究還發現HPV16感染率在各年齡組隨著宮頸病變程度的加重而呈上升趨勢。如30歲以下女性中，HPV16 感染率在CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ和CC中分別為80.49%、84.00%、93.33%和100.00%，50歲以上女性中HPV16感染率分別為72.41%、88.46%、92.00%和92.54%。所有年齡段不同宮頸病變組織中，HPV18感染率均不如HPV16感染率高，但在CC病例中，HPV18感染仍具有舉足輕重的作用。如在30～39歲組中，HPV18感染率在CC中為17.65%，提示HPV18感染篩查的重要性。值得注意的是，7位年齡小于30歲的宮頸癌女性，均為HPV16陽性，提示本地區有必要對年齡小于30歲女性進行HR-HPV篩查。

3.4 人乳頭瘤病毒16/18陽性在高級別宮頸病變中的診斷價值

Castle 等[5]研究發現HPV16/18分型檢測對CINⅡ+(CINⅢ+)的靈敏度為51.8%(59.5%)。Wright 等[6]研究發現HPV16/18主要篩查策略對CINⅡ+(CINⅢ+)靈敏度為69.1%(76.1%)，特異度為94.0%(93.5%)。本研究發現HPV16對CINⅡ+(CINⅢ+)靈敏度為91.91%(93.24%)，特異度為17.96%(17.21%)，陽性預測值為27.03%(17.96%)，陰性預測值為87.04%(92.90%)；HPV18對CINⅡ+(CINⅢ+)靈敏度為8.09%(6.76%)，特異度為82.04%(82.79%)，陽性預測值為12.96%(7.10%)，陰性預測值為72.97%(82.04%)。提示在診斷高級別宮頸病變方面，HPV16具有高靈敏度，HPV18具有高特異度，說明對HPV16/18陽性者直接轉診陰道鏡是科學的。

綜上所述，在2 089例HPV16/18陽性直接轉診陰道鏡者中，HPV16占84.49%，HPV18占15.51%，HPV16感染率是HPV18的5.4倍。HPV16/18感染與宮頸癌及癌前病變發生風險相關。在年齡小于30歲的7例宮頸癌患者中，HPV16感染率為100%。在高級別宮頸病變診斷價值方面，HPV16/18具有高靈敏度和特異度。

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[專業責任編輯：安瑞芳]

Value of HPV16/18 positive transfer directly to colposcopy in cervical cancer screening

ZHANG Qian, CAO Di, WEI Xing, ZHAO Min-yi, WANG Li, LI Yang, YANG Xiao-feng

(Department of Obstetrics and Gynecology, First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Shaanxi Xi’an 710061, China)

Objective To evaluate the value of HPV16/18 infection transfer directly to colposcopy in cervical cancer screening in Xi’an region. MethodsDuring the period of January 2011 to June 2015, totally 2 089 women in Xi’an area who visiting the gynecology department in the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University and diagnosed with HPV16/18 positive tested by HPV-DNA genotyping technology were transferred to colposcope detection. Results Among these patients, the prevalence of HPV16 and HPV18 infection was 84.49% and 15.51%, respectively. The rate of HPV16 infection in cervical intraepithelial neoplasiasⅠ (CIN Ⅰ), CINⅡ, CIN Ⅲ and cervical cancer (CC) was 8.78%, 9.07%, 9.46% and 8.50%, respectively, and that of HPV18 was 10.19%, 5.86%, 2.47% and 4.63%, respectively. The higher level of cervical lesions, the higher infection rate of HPV16/HPV18, and the higher absolute risk. The rate of HPV16 infection increased with the severity of cervical lesion among different age groups. The sensitivity of HPV16 infection for detecting CINⅡ+ and CIN Ⅲ+ was 91.91% and 93.24%, respectively, the specificity was 17.96% and 17.21%, respectively, the positive predictive value was 27.03% and 17.96%, respectively, and the negative predictive value was 87.04% and 92.90%, respectively. Accordingly, the sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value of HPV18 infection for detecting CINⅡ+ and CIN Ⅲ+ was 8.09% and 6.76%, 82.04% and 82.79%, 12.96% and 7.10%, and 72.97% and 82.04%, respectively. Conclusion HPV 16/18 infection is associated with the risk of cervical cancer and precancerous lesions. The HPV16/18 test has good sensitivity and specificity for the detection of high grade cervical lesions. It’s feasible and scientific for women who are infected with HPV16/18 turned to colposcopy.

2015-09-03

張倩(1988-)，女，在讀碩士研究生，主要從事婦科腫瘤與免疫的研究。

楊筱鳳，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.02.031

R711.7

A

1673-5293(2016)02-0237-04