苯磺酸左旋氨氯地平片的制備及體外溶出研究

傅行弟

(安徽先求藥業(yè)有限公司，安徽 宣城　242131)

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苯磺酸左旋氨氯地平片的制備及體外溶出研究

傅行弟

(安徽先求藥業(yè)有限公司，安徽 宣城242131)

目的研制苯磺酸左旋氨氯地平片，并以原研藥為對(duì)照，考察其體外溶出性能。方法以溶出度為考察指標(biāo)，優(yōu)選苯磺酸左旋氨氯地平片干粉直接壓片的處方工藝，在四種溶出介質(zhì)下考察仿制藥的溶出，以確定處方工藝的合理性。結(jié)果處方組成除活性成分苯磺酸左旋氨氯地平外，優(yōu)選微晶纖維素、甘露醇和磷酸氫鈣為填充劑，交聯(lián)聚維酮為崩解劑，硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑，并采用粉末直接壓片工藝。結(jié)論優(yōu)選的處方工藝可行，在四種溶出介質(zhì)下，仿制藥與原研藥溶出基本一致。

氨氯地平；藥物調(diào)劑;崩解度

左旋氨氯地平(levamlodipine，L-AD)為鈣拮抗劑類(lèi)降壓藥，由消旋體氨氯地平經(jīng)拆分制得。實(shí)驗(yàn)證明氨氯地平主要藥效成分為左旋氨氯地平(左旋為右旋療效1000倍)，由于其療效及不良反應(yīng)均優(yōu)于氨氯地平，臨床應(yīng)用受到患者的歡迎[1]。施慧達(dá)藥業(yè)集團(tuán)(吉林)有限公司研制的苯磺酸左旋氨氯地平片(2.5 mg，以左旋氨氯地平計(jì))于1999年獲得首家上市，商品名為施慧達(dá)?。按仿制藥研究技術(shù)要求，我們以原研藥(施慧達(dá)?)為對(duì)照，經(jīng)處方篩選和制備工藝研究，參考日本厚生省藥品體外溶出信息庫(kù)中苯磺酸氨氯地平片的四種溶出介質(zhì)，重點(diǎn)考察仿制藥與原研藥的體外溶出曲線對(duì)比，結(jié)合制劑的其他特性進(jìn)行研究，最終研制了本品。

1　儀器和試藥

1.1儀器壓片機(jī)(ZP-33，上海天凡)、電子天平(AG285型，梅特勒)、智能溶出儀(ZRS-8G，天津天發(fā))、紫外分光光度計(jì)(UV-1102，上海天美)。

1.2試藥苯磺酸左旋氨氯地平(威海迪素制藥有限公司，批號(hào)101207)，苯磺酸左旋氨氯地平對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)100546-201103)，苯磺酸左旋氨氯地平片原研藥[施慧達(dá)藥業(yè)集團(tuán)(吉林)有限公司，批號(hào)110302]，苯磺酸左旋氨氯地平片仿制藥(安徽先求藥業(yè)有限公司，批號(hào)110601)；微晶纖維素PH102(德國(guó)瑞登梅父子公司)、無(wú)水磷酸氫鈣(湖州展望藥業(yè)有限公司)、甘露醇(法國(guó)羅蓋特公司)、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂(均為安徽山河藥用輔料股份有限公司)；鹽酸、醋酸鈉、檸檬酸、磷酸二氫鉀和氫氧化鈉均為分析級(jí)。

2　方法與結(jié)果

苯磺酸左旋氨氯地平對(duì)高溫和強(qiáng)光較敏感，原料易吸濕黏稠性較大，穩(wěn)定性較苯磺酸旋氨氯地平差。原研藥施慧達(dá)?專(zhuān)利處方工藝采用將稀釋劑和崩解劑加入黏合劑后，采用濕法混合制粒，干燥，整粒，再噴入苯磺酸左旋氨氯地平乙醇溶液，外加輔料，混合，常溫干燥，壓片制備。鑒于該制備工藝較繁瑣，我們參考了美國(guó)輝瑞公司苯磺酸氨氯地平片(商品名：絡(luò)活喜?)的輔料組成，重點(diǎn)控制仿制藥與原研藥的體外四種介質(zhì)中溶出曲線一致，采用干粉直接壓片工藝，進(jìn)行處方工藝篩選。

2.1處方輔料的篩選按絡(luò)活喜?(苯磺酸氨氯地平片)的處方輔料組成，以1 000片的原輔料比例進(jìn)行試制。制法：將苯磺酸左旋氨氯地平和硬脂酸鎂混合，研磨過(guò)80目篩，先加入1/4量的羧甲基淀粉鈉，混勻，再加入剩余的羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素和磷酸氫鈣，充分混勻，壓制成1 000片(φ6.5 mm)，具體見(jiàn)表1。溶出度測(cè)定：溶出介質(zhì)900 mL[①水；②鹽酸(pH 1.2)；③醋酸鹽(pH 4.0)；④磷酸鹽(pH 6.8)]，轉(zhuǎn)數(shù)為50 r·min-1，依法操作，用高效液相法測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表2。試驗(yàn)結(jié)果表明：處方R1在四種介質(zhì)中溶出與原研藥相比，溶出速度偏慢，可能與崩解劑用量不足有關(guān)；處方R2在偏酸性介質(zhì)中(pH 1.2和pH 4.0)溶出曲線與原研藥較相似(f2>50)，但在水和磷酸鹽(pH 6.8)中相似性較差，可能與水不溶性輔料填充劑用量偏多有關(guān)；處方R3在四種介質(zhì)中溶出曲線與原研藥較相似(f2>50)，但本品采用粉末直接壓片，由于羧甲基淀粉鈉為細(xì)粉狀，流動(dòng)性較差且在處方中所占比例較大，易使粉末直接壓片的混合粉末流動(dòng)性變差，導(dǎo)致片重差異較大，因此，擬對(duì)崩解劑種類(lèi)和用量進(jìn)一步篩選。

表1　不同預(yù)試處方組成/g

2.2不同崩解劑的篩選分別以羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚維酮4種常用崩解劑進(jìn)行處方配比研究，結(jié)果見(jiàn)表3。從表4,5統(tǒng)計(jì)結(jié)果看出：4種崩解劑對(duì)本品片劑的崩解及溶出效果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)：崩解速度依次為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉羧>交聯(lián)聚維酮≈甲基淀粉鈉>低取代羥丙纖維素，溶出效果為交聯(lián)聚維酮>羧甲基淀粉鈉>低取代羥丙纖維素>交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，雖然交聯(lián)羧甲基纖維素鈉崩解效果較好，但其在水中易形成凝膠顆粒而吸附活性成分苯磺酸左旋氨氯地平，在溶出濾液過(guò)濾過(guò)程中被濾膜截留丟失，結(jié)合在酸和鹽中崩解和溶出情況，本品擬定優(yōu)選崩解劑為交聯(lián)聚維酮。

綜合各處方溶出度試驗(yàn)結(jié)果及其片劑成型工藝，優(yōu)選本品處方組成除活性成分苯磺酸左旋氨氯地平外，主要輔料種類(lèi)為填充劑為微晶纖維素、甘露醇和磷酸氫鈣，崩解劑為交聯(lián)聚維酮，潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂。

表3　不同崩解劑的篩選/g

表2　不同處方R1、R2、R3溶出曲線與原研藥比較

2.3仿制藥與原研藥的溶出曲線比較在上述處方R7原輔料種類(lèi)組成不變的基礎(chǔ)上，采用粉末直接壓片工藝，進(jìn)行多批次試驗(yàn)，結(jié)合片劑成型工藝中壓片壓力及壓片轉(zhuǎn)速等調(diào)試確定參數(shù)后，進(jìn)行3批批量為50萬(wàn)片的放大驗(yàn)證，并以第一批次(110601)的仿制藥和原研藥進(jìn)行體外溶出度曲線考查，其中溶出曲線考察結(jié)果見(jiàn)表6,7。從表7看出：仿制藥與原研藥在4種溶媒中3種擬合曲線均較相似，其中一級(jí)方程和Higuchi方程均適合于兩者體外溶出動(dòng)力學(xué)曲線擬合。見(jiàn)圖1,2。

表4　4種崩解劑在水中崩解和溶出性能比較

表5　4種崩解劑對(duì)水中不同時(shí)間點(diǎn)累積溶出量的兩因素方差分析結(jié)果

表6　仿制藥與原研藥的不同介質(zhì)溶出曲線比較

表7　仿制藥與原研藥的不同介質(zhì)溶出曲線擬合

圖1　原研藥在4種溶媒下的溶出曲線

圖2　仿制藥在4種溶媒下的溶出曲線

3　討論

溶出度是固體口服制劑內(nèi)在質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)，發(fā)達(dá)國(guó)家均以多種pH溶出介質(zhì)下考查仿制藥與原研藥的溶出對(duì)比，來(lái)評(píng)價(jià)仿制藥固體口服制劑的內(nèi)在質(zhì)量。據(jù)文獻(xiàn)檢索，苯磺酸左旋氨氯地平片的制備有濕法制粒工藝[2-3]，有干粉直接壓片工藝[4-5]，為了保證仿制藥與原研藥的生物等效，我們以日本厚生省藥品體外溶出信息庫(kù)中苯磺酸氨氯地平片的四種溶出介質(zhì)為條件，考查仿制藥的溶出，進(jìn)行處方、工藝篩選，最終在四種溶出介質(zhì)中，仿制藥與原研藥溶出曲線的相似因子f2均大于75以上，且三種擬合曲線均較相似，表明仿制藥的擬定處方組成及制備工藝較合理，兩者體外溶出曲線較一致。

[1]侯麗萍,趙紅玲,英俊岐.苯磺酸左旋氨氯地平的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2011,17(20):3129-3133.

[2]吳雯君,郭江萍,李鵬.苯磺酸左旋氨氯地平片的制備和質(zhì)量控制[J].上海醫(yī)藥,2013 34(11):57-61.

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[4]李源,冉慶斌,王書(shū)娟.苯磺酸左旋氨氯地平片的制備工藝及質(zhì)量控制[J].機(jī)電信息，2013,12(35):54-56.

[5]朱建坤.苯磺酸左旋氨氯地平原料藥與片劑制備[D].青島：山東大學(xué)，2010.

Preparation of levamlodipine besylate tablets and its vitro dissolution

FU Xingdi

(AnhuiXianqiuPharmaceuticalCo.,Ltd,Xuancheng,Anhui242131，China)

ObjectiveTo make preparation of Levamlodipine Besylate Tablets,and with original products as reference,to make investigation on its vitro dissolution.MethodsIn accordance with the evaluation standards based on dissolution,and with the view to verify the viability of formulation,the formulation and preparation of Levamlodipine Besylate Tablets were optimized by direct powder compression,and its vitro release tests had been done in 4 different dissolution media.ResultsLevamlodipine Besylate Tablets should be made by direct powder compression,with microcrystalline cellulose,mannitol,and calcium hydrogen phosphate as filler,polyvinypyrrolidone as disintegrant,and magnesium stearate as lubricant.ConclusionsThe optimized formulation and preparation prove rational.The dissolution rate of self-made Levamlodipine Besylate Tablets is basically as much as that of original products in four different dissolution media.

Amlodipine；Drug compounding;Disintegration

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.08.012

2016-05-03，

2016-06-21)