他克莫司替代治療環孢素A不耐受的非重型再生障礙性貧血的臨床觀察

沈文婷，許詣

(襄陽市中心醫院兒科，湖北 襄陽　441021)

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他克莫司替代治療環孢素A不耐受的非重型再生障礙性貧血的臨床觀察

沈文婷，許詣

(襄陽市中心醫院兒科，湖北 襄陽441021)

目的探討他克莫司(FK506)替代治療環孢素A(CsA)不耐受的非重型再生障礙性貧血(AA)的療效。方法選擇CsA治療無效或不耐受的非重型AA患者39例。按血藥濃度75∶1的比例將CsA替換為FK506，維持血藥濃度在4～6 μg·L-1。治療后，根據療效將患者分為A組(CsA無效換用FK506有效)、B組(CsA有效換用FK506仍有效)、C組(CsA無效換用FK506仍無效) 三組。結果替換治療后三組患者CsA和FK506血藥濃度差異無統計學意義(P>0.05)。替換FK506后，共有24例患者獲得血液改善，有效率為61.54%。治療后白細胞計數、血小板計數和血紅蛋白濃度均顯著改善(P<0.05)，但是A、B組差異無統計學意義(P>0.05)。 替換FK506治療后，腎功能損害、神經系統損害和齒齦增生得到明顯改善(P<0.05)。結論FK506替代治療CsA不耐受的非重型AA可顯著改善血液學指標及CsA繼發的腎功能損傷的不良反應。FK506可作為CsA的一個替代方案用于AA的治療。

貧血,再生障礙性;他克莫司；環孢素A;治療結果

再生障礙性貧血(aplastic anemia,AA)是以貧血、出血和感染為主要臨床表現的骨髓造血功能衰竭性疾病。T細胞功能亢進導致骨髓造血細胞凋亡，全血細胞減少，與AA的發病有關[1]。臨床常采用環孢素A(CsA)聯合促進造血藥物治療AA，若治療6個月有效則繼續維持治療，若治療無效則按重型AA治療[2]。CsA常被用于治療自身免疫性疾病、血液病及寄生蟲病，長期服用會造成一定的毒副作用，如腎毒性、肝毒性、神經系統損害、胃腸道反應、高血壓、多毛癥等。他克莫司(FK506)廣泛應用于器官移植后抗排異治療，與CsA作用相似，能夠抑制Ca2+依賴性T細胞激活作用，但是腎毒性較CsA低[3]。本研究采用FK506替代治療CsA不耐受的非重型AA患者，觀察其療效和不良反應。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2010年1月至2015年12月襄陽市中心醫院收治的CsA治療無效或不耐受的非重型AA患者39例，其中男性23例，女性16例；年齡5～16歲，中位年齡10.5歲。CsA治療無效定義為CsA血藥濃度達到150～200 μg·L-1維持6個月以上，全血細胞減少情況無好轉，仍需輸血治療。CsA治療不耐受定義為總膽紅素和(或)丙氨酸轉氨酶高于正常值上限1.5倍以上；肌酐持續高于正常值；齒齦增生無法耐受；CsA血藥濃度下調到150 μg·L-1以下2周后無改善。其中CsA治療無效者26例，不耐受者13例。本研究經襄陽市中心醫院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2治療方法CsA治療有效者，4周內CsA逐漸減量，按照血藥濃度75∶1的比例替換為FK506，每2周檢測1次血藥濃度，將FK506血藥濃度維持在4～6 μg·L-1。CsA無效者，直接按血藥濃度75∶1的比例替換為FK506，血藥濃度維持在4～6 μg·L-1。

1.3觀察指標FK506替代治療1個月后復查血常規、肝功能、腎功能等相關指標，記錄期間輸血次數。中性粒細胞增加0.5×109·L-1，血紅蛋白增加20 g·L-1及血小板增加20×109·L-1為血液學改善；若6個月后未達上述指標為無效。肝腎功能2周后連續復查2次均在正常范圍內為不良反應改善。

2　結果

2.1療效分組與CsA和FK506血藥濃度比較治療后，根據療效將患者分為A組、B組、C組三組。A組(17例)：CsA無效換用FK506有效；B組(7例):CsA有效換用FK506仍有效；C組(15例)：CsA無效換用FK506仍無效。三組患者CsA和FK506血藥濃度差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1　三組患者CsA和KF506血藥濃度

2.2A、B兩組患者血液學改善分析替換FK506后，共有24例患者獲得血液改善，有效率為61.54%。 替換FK506之前，A、B兩組患者白細胞計數、血小板計數和血紅蛋白濃度差異無統計學意義(P>0.05)；治療后各指標均顯著改善(P<0.05)，但是A、B兩組比較差異無統計學意義(P>0.05),見表2。

2.3治療后不良反應改善分析替換FK506治療后，腎功能損害、神經系統損害和齒齦增生的發生率顯著降低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3　非重型AA39例替換FK506治療毒性反應改善分析/[例(%)，n=39]

3　討論

研究表明，AA是一種自身免疫性疾病，T細胞的異常活化、Th1細胞功能亢進、造血負調控因子分泌量增加直接殺傷骨髓造血干祖細胞，導致骨髓造血干祖細胞過度凋亡，從而表現為全血細胞減少和感染的臨床特征[4]。T細胞的活化起始過程依賴于鈣調神經磷酸酶途徑，鈣調神經磷酸酶是Ca2+依賴性T細胞激活的中心環節，也是免疫抑制劑CsA和FK506主要作用靶點[5-6]。CsA和FK506分別與細胞內免疫親和蛋白結合，形成的復合體通過直接與鈣調神經磷酸酶結合而抑制其磷酸化，進而抑制活化T細胞核因子(NFAT)介導的白細胞介素-2(IL-2)等細胞因子的表達，最終抑制T細胞的增值。FK506抑制T細胞活化的作用濃度比CsA約低100倍，而且FK506可抑制外周血炎性因子如IL-3、IL-4、巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等的表達，其抑制IL-2轉錄的效力可高達CsA的100倍之多。董琪娥等[7]的研究發現FK506可以顯著抑制IL-2對CD8+HLA-DR+T細胞的促分裂作用，FK506與CsA有共同的作用途徑。

表2　替換FK506后A、B組患者血液學改善分析

CsA是一種由11個氨基酸組成的多肽，1978年英國科學家首次將CsA用于臨床腎移植，此后又用于肝、心、肺等器官的移植，取得了滿意的療效。CsA作為一種強效的免疫抑制劑，近年來越來越多的研究顯示，其用于自身免疫性疾病的治療同樣能取得不錯的療效。但是長期的使用會給患者帶來較多的毒副作用，如腎毒性、肝毒性、神經系統損害、胃腸道反應、高血壓、多毛癥等，其中腎功能損害最為常見[8]。本研究中使用CsA治療的患兒腎功能損害的發生率為51.28%。DerHovanessian等[9]的研究顯示CsA誘導β-轉化生長因子的過度表達，可能是腎移植患者慢性移植腎病的原因之一，本研究通過采用FK506替代CsA治療非重型AA患者，結果顯示，替換后患兒腎功能損害情況得到明顯改善。

FK506是從鏈霉菌屬中分離的發酵產物，屬于大環內酯類抗生素，是一種強力的免疫抑制劑，在心、肝、腎器官的移植中發揮了良好的療效。近年來，大量研究顯示FK506治療系統性紅斑狼瘡，自身免疫性眼病等自身免疫性疾病方面也發揮了積極的作用。劉真真等[10]使用FK506替代治療28例環孢素治療不耐受或無效的非重型AA患者，結果發現CsA治療無效的非重型AA患者換用FK506治療后部分患者血液學改善，且CsA繼發的肝、腎功能損害等不良反應均改善。Abdulrahman等[11]采用FK506治療兒童重型AA，初始行抗胸腺球蛋白聯合CsA免疫抑制治療，結果顯示與CsA治療相比，FK506治療的患兒有效率為88%，CsA的有效率為85%，兩組患兒的治療有效率和生存狀況無顯著差異。可見，FK506可作為CsA的一個替代方案用于重型AA的治療。

本研究選取CsA無效或不耐受的患兒替代使用FK506治療，結果顯示，替代治療6個月后，患兒全血細胞減少的情況明顯改善，而且腎功能損害、神經系統損害和齒齦增生等毒性不良反應明顯降低。換藥后維持治療期，對于CsA治療有效或無效的患兒，其FK506的血藥濃度均無顯著差異，筆者認為雖然CsA與FK506在抑制T細胞活化過程中作用于相同的細胞信號通路，但是二者的細胞內免疫結合蛋白不同(CsA與cyclophilin結合，FK506與FKBP結合)，這就造成了不同患者對不同藥物的敏感性不同，具體機制尚需進一步的研究。

綜上所述，FK506替代治療CsA不耐受的非重型AA可顯著改善血液學指標及CsA繼發的腎功能損傷的不反應。FK506可作為CsA的一個替代方案用于AA的治療。

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Clinical observation of tacrolimus in the treatment of non severe aplastic anemia in replacement of cyclosporin A

SHEN Wenting，XU Yi

(DepartmentofPediatrics,TheXiangyangCentralHospital,Xiangyang,Hubei441021,China)

ObjectiveTo explore the efficacy of tacrolimus (FK506) in the treatment of non severe aplastic anemiain replacement of cyclosporin A(CsA).MethodsWe selected 39 patients of non severe aplastic anemia the treatment of whom was not effective or not tolerated with CsA.FK506 was in replacement of CsA at 75∶1 drug concentration in blood,that is,4～6 μg·L-1. After treatment,the patients were assigned into group A (CsA ineffectivewhile FK506 effective),group B (CsA and FK506 both effective),C (CsA and FK506 both ineffective).ResultsThere was no significant difference in drug concentration between CsA and FK506 after replacement therapy(P>0.05).After the replacement of FK506,a total of 24 patients was improved with an efficacy rate of 61.54%.After treatment,white blood cell count,platelet count and hemoglobin concentration were significantly improved (P<0.05),but there was no significant difference between group A and B (P>0.05).After the replacement of FK506,renal function damage,nervous system damage and gingival hyperplasia were improved significantly(P<0.05).ConclusionsFK506 replacement therapy of non severe aplastic anemia intolerant of CsAcan significantly improve hematologic parameters and secondary renal injury caused by CsA,therefore,it can be used as an alternative to CsA for the treatment of aplastic anemia.

Anemia,aplastic;Tacrolimus；Cyclosporine A;Treatment outcome

許詣，女，副主任醫師，研究方向：兒科疾病診斷與治療，E-mail:361094511@qq.com

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.08.045

2016-03-10，

2016-06-14)