輕微癥狀/無癥狀高肌酸激酶血癥診斷方法指南解讀及最新進展

李建萍

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院神經內科，上海 200127

指南解讀

輕微癥狀/無癥狀高肌酸激酶血癥診斷方法指南解讀及最新進展

李建萍

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院神經內科，上海 200127

肌酸激酶；高肌酸激酶血癥；歐洲神經病學會聯盟；指南

李建萍

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li-jianping2007@163.com

李建萍. 輕微癥狀/無癥狀高肌酸激酶血癥診斷方法指南解讀及最新進展［J］. 神經病學與神經康復學雜志， 2016， 12（2）：64-70.

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li-jianping2007@163.com

To cite： Ll J P. Comments on guideline of diagnostic approach to pauci- or asymptomatic hyperCKemia and the related advances. J Neurol and Neurorehabil， 2016， 12（2）：64-70.

血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）是一個86 kD的酶二聚體，其作用是催化肌酸和三磷酸腺苷反應形成磷酸肌酸和二磷酸腺苷，這一反應對細胞能量產生和代謝至關重要。CK包含3個亞型，分別為CK-MM（主要存在于骨骼?。?、CKMB（存在于心?。┖虲K-BB（存在于腦組織）。血清CK檢測值是這3個亞型的總水平。血清CK水平升高是一種常見的臨床現象，通過對CK 3種亞型進行分解檢測，可以大致確定導致血清CK升高的原因。在實際的臨床工作中，心肌損害引起的血清CK-MB水平升高最為常見，其次是大面積卒中引起的血清CK-BB水平升高，而神經肌病相關的血清CK-MM水平升高相對少見。

輕微癥狀/無癥狀高CK血癥（paucisymptomatic or asymptomatic hyperCKemia）是指無特異癥狀和體征的血清CK水平升高。神經科醫生經常會被要求對此進行鑒別診斷，多數情況下這是一項高難度的具有挑戰性的工作。2010年歐洲神經病學會聯盟（European Federation of Neurological Societies，EFNS）發布了“輕微癥狀/無癥狀高CK血癥診斷方法”的操作指南，這是迄今為止唯一的相關實用性指南［1］。鑒于該指南自發表至今已有6年，本文旨在對該指南進行解讀以及對相關最新進展進行要點補充，以期為臨床醫生處理這一棘手問題提供幫助。

1 指南編寫的方法學

EFNS“輕微癥狀/無癥狀高CK血癥診斷方法”指南工作組成員檢索了Medline數據庫中1966—2009年發表的有關輕微癥狀/無癥狀高CK血癥的指南及文獻，以及所有涉及表現為無癥狀高CK血癥肌病的文獻；同時，查閱了Cochrane圖書館和美國神經病學學會（American Academy of Neurology，AAN）有關高CK血癥的指南。對初步檢索到的文獻進行文摘閱讀，篩選出相關文獻；采用EFNS推薦的文獻評價指南對文獻進行評估，篩選出證據質量級別為Ⅳ級的研究以及唯一的相關指南。最后，結合工作組成員的專家共識，編寫指南。筆者采用相同的檢索策略，對2010—2016年發表的相關文獻進行檢索，旨在對該指南進行補充說明。

2 高CK血癥的定義及分類

2.1 高CK血癥的定義及啟動篩查的臨界點

指南認為，目前由血清CK檢測方法制造商提供的血清CK正常值并不能準確反映總體人群的情況，主要是因為取樣時未將一些可能影響血清CK的重要參數如年齡、性別、種族和運動情況等納入考量，導致的結果是許多正常個體被錯誤地解讀為患有高CK血癥，帶來不必要的檢查或無法使用他汀類藥物。鑒于設定一個CK值上限，并以此作為啟動篩查可能的亞臨床肌肉疾病的臨界點至關重要，因此確定不同種族和性別人群的血清CK值的第97.5百分位值即成為首要工作。許多研究已對血清CK值在人群中的分布情況進行了調查，結果均提示血清CK值存在顯著的種族和性別差異，其中非洲裔人群高于白種人，男性高于女性［2-4］。指南推薦采用荷蘭的研究數據作為確定血清CK正常值上限（upper limit of normal，ULN）的基礎資料：非黑種人女性為217 U/L，非黑種人男性為336 U/L，黑種人女性為414 U/L，黑種人男性為801 U/L［3］。荷蘭的這項研究是迄今為止樣本量最大的有關隨機人群經運動校正的血清CK值分布的研究［3］。有證據表明，這些數據可被推廣應用于其他國家的人群，因此建議以該研究的數據取代血清CK檢測方法制造商所提供的血清CK ULN［3-4］。

在實際的臨床工作中，臨床醫生往往會忽視略高于ULN（第97.5百分位值）的實驗室檢測結果，而一般情況下也不會帶來不良的臨床結局。根據荷蘭研究的結果［3］，指南推薦將啟動針對肌肉疾病進行篩查的臨界點設定為血清CK ULN的1.5倍，而不是ULN，如此可使篩查人數減少約50%，可以極大地提高篩查的特異度，且敏感度的降低有限［3］（表1）。2013年的一項挪威人群研究對這項推薦意見進行了驗證，支持將血清CK ULN的1.5倍作為篩查臨界點［5］。

表1　正常人群中血清肌酸激酶值高于正常值上限者所占百分比［3］（%）

2.2 輕微癥狀/無癥狀高CK血癥的定義

在排除非肌病性的高CK血癥后，輕微癥狀的高CK血癥的定義為高CK血癥，缺少任何客觀的肌肉疾病體征（如肌無力、肌萎縮、肌肥大或肌強直），但存在非特異的、模糊的神經肌肉癥狀（如肌痛、過度疲勞、運動不耐受、痙攣和僵硬）。無癥狀的高CK血癥系指無任何神經肌肉癥狀或體征的高CK血癥。輕微癥狀/無癥狀高CK血癥患者是一個異質性的群體，包含正常個體、亞臨床肌病患者和特發性高CK血癥患者。特發性高CK血癥最早由ROWLAND等［6］提出，定義為持續性高CK血癥，但采用當前的實驗室檢查方法無法發現臨床、神經生理或組織病理的神經肌肉疾病的證據。此后，有研究者對診斷標準進行修訂，增加了包括甲狀腺功能正常、無神經肌病家族史、無升高CK藥物使用史、無肌內注射史，且排除抗肌萎縮蛋白病攜帶者［7-8］。有研究證據表明，特發性高CK血癥至少部分是家族性的，呈現常染色體顯性遺傳樣分布［9］。一項大樣本的研究提示，特發性高CK血癥發生率約為0.71%［4］。

3 高CK血癥的診斷

3.1 非肌病性高CK血癥

3.1.1 中樞或周圍神經系統病變的高CK血癥

血清CK值升高可以出現在無原發肌肉疾病的個體。當中樞或周圍神經系統病變時，肌肉可被繼發性累及。例如，在肌萎縮側索硬化、遺傳性脊肌萎縮癥Ⅲ/Ⅳ型、脊髓灰質炎后綜合征、球脊肌萎縮以及一些周圍神經病中可以出現高CK血癥。鑒于有臨床病史及相應的體征，因此易于診斷。

3.1.2 無原發性神經肌肉疾病的高CK血癥

血清CK值升高可以出現在無原發性神經肌肉疾病的患者中（表2）。指南推薦了一個針對輕微癥狀/無癥狀高CK血癥患者在無法對其高CK血癥作出醫學解釋時進行診斷的流程，旨在篩選出需要接受肌肉活檢的患者（圖1）。

3.2 輕微癥狀/無癥狀高CK血癥的肌肉活檢診斷

3.2.1 肌肉活檢的診斷效率

病因明確的肌病患者僅表現為孤立的高CK血癥的情況極少。表3列出了已發表的文獻所記載的表現為孤立的輕微癥狀/無癥狀高CK血癥的肌源性疾病。指南對篩選出的回顧性研究進行了輕微癥狀/無癥狀高CK血癥患者病因的分析。這些研究排除了非神經肌肉疾病以及有神經肌肉疾病家族史的高CK血癥患者。指南認為，回顧性研究的證據級別雖不如前瞻性研究，但可能代表了真實世界的實際情況。這些研究的結果顯示，8%～63%的患者可以通過肌肉活檢明確診斷或提出可能的診斷；肌肉活檢所有檢測結果均為陰性的占8%～55%；肌肉活檢發現非特異性肌病樣改變但不能據此作出明確診斷的占16%～83%。指南認為，各項研究最終確診數據的差異可能源于患者年齡、血清CK值升高水平和肌肉活檢檢測指標的差異。因此，指南對其中3項較大規模的研究的數據進行合并分析，以縮小確診患者的比例范圍［10-12］。這些研究的入組患者人數均超過100例，且開展了全面的檢測，除肌肉常規組織學和組織化學檢測以外，還包括免疫組織化學、呼吸鏈和糖酵解酶檢測。在這3項研究納入的共323例患者中，確診92例（28%），顯示異常的非特異性肌病活檢結果的有138例（43%），肌肉活檢結果正常的有93例（29%）。

表2　與高肌酸激酶血癥相關的非神經肌肉疾病及藥物

圖1　輕微癥狀/無癥狀高肌酸激酶血癥的診斷流程

表3　與孤立的高肌酸激酶血癥相關的遺傳性肌病

此外，對所有這些研究中確診的121例患者的具體肌病種類進行分析，結果發現最常見的是代謝性肌?。?2%）和亞臨床肌營養不良（21%）。推測前者可能是因為肌病本身無癥狀或僅有輕微癥狀，后者則可能是因為大多數患者的確診年齡是在20歲之前，而此時處于尚未出現典型臨床表現的前期階段。指南認為，盡管只有極少部分的經確診的肌病有特異性的治療方法，但是準確地診斷出尚缺乏治療方法的肌病后，仍可以通過開展預后討論、潛在并發癥（可以被治療的并發癥，如心肌病和呼吸肌累及等）的預防和治療以及遺傳咨詢等使患者及其家庭獲益。

3.2.2 提示肌肉活檢可能產生陽性診斷結果的參數

第一，血清CK值的升高水平。FERNANDEZ等［11］發現，血清CK值超過ULN的10倍，可以顯著提高肌肉活檢獲得確診線索的可能性。PRELLE等［10］認為，血清CK值超過ULN的5倍且年齡小于24歲，肌肉活檢確診的可能性增加。FILOSTO等［12］則認為，血清CK值應超過ULN 的7倍。同時，統計學分析結果顯示，血清CK值正常與肌肉活檢正常顯著相關。據此，指南認為血清CK值超過正常值3倍時應進行肌肉活檢。2013年挪威的一項研究為這一推薦值提供了證據［5］。該研究對120例高CK血癥患者進行了隨訪，發現97%的血清CK值低于正常值3倍的個體的隨訪結果正常，而≥血清CK正常值3倍的4例患者在隨訪期間被陸續發現了引起血清CK值升高的原因，包括肌病1例、酗酒2例以及感覺運動神經病1例，由此認為采用≥血清CK正常值3倍作為針對性肌肉活檢的啟動點并不會降低敏感度［5］。

第二，肌電圖的作用。除了一些罕見的病癥如強直性肌營養不良以外，肌電圖通常不能提供除運動單位生理學以外的診斷信息。PRELLE等［10］對100例患者同時進行肌電圖檢查和肌肉活檢，結果顯示肌電圖檢查的敏感度為73%，而異常的肌電圖檢查結果增加了肌肉活檢檢出異常的概率；肌電圖檢查的特異度僅為53%，肌電圖檢查結果異常的患者可獲得正常的肌肉活檢結果。這項研究的數據提供的異常肌電圖的陽性預測值為51%（異常肌電圖對輕微癥狀/無癥狀高CK血癥患者出現異常肌肉活檢結果的預測可能性），正常肌電圖的陰性預測值為74%（正常肌電圖提示正常肌肉活檢結果的預測可能性）［10］。另一項僅包含19例患者的小樣本研究則給出了較為樂觀的結果，肌電圖的敏感度和特異度分別為92%和100%，異常肌電圖的陽性預測值為100%，正常肌電圖的陰性預測值為80%［13］。盡管后一項研究因為樣本量過小而缺乏說服力，但值得注意的是，這2項研究均提示正常肌電圖有很高的陰性預測值（74%～80%）。指南認為，有限的證據表明在正常肌電圖的情況下，肌肉活檢的診斷價值較小。

第三，臨床征象。FERNANDEZ等［11］發現年齡小于15歲的患者更有可能通過肌肉活檢獲得確診，其他可提高確診率的潛在因素包括女性和輕微癥狀（但均無統計學意義）。FILOSTO等［12］的研究表明，在輕微癥狀的高CK血癥患者中，孤立的靜息肌痛無診斷價值，但運動誘發的肌痛可能具有一定的提示意義。2013年挪威的一項研究隨訪了120例高CK血癥患者和130例正常對照者，其中71%的高CK血癥患者和54%的正常對照者存在非特異性的肌病癥狀（肌痛、肌僵直或痙攣），比較的結果顯示存在非特異性肌病癥狀不能增加臨床肌病的檢出率。

4 輕微癥狀/無癥狀高CK血癥的預后

4.1 總體預后

D'ADDA等［14］對55例未能確診的輕微癥狀/無癥狀高CK血癥患者進行了7.47年的隨訪，發現除1例進展為肢帶型肌營養不良以外，其余54例均保持輕微癥狀/無癥狀狀態，另有5例明確了導致高CK血癥的病因。PRELLE等［10］的研究中，55例未能確診的無癥狀高CK血癥患者接受了6年的隨訪，大多數（78%）患者仍長期表現為低水平的高CK血癥，僅少數（22%）患者的血清CK值恢復正常；1例被確診為肢帶型肌營養不良，1例被確診為抗肌萎縮蛋白攜帶者。另一項更早期的長期隨訪研究對23例特發性高CK血癥患者進行了平均7.2年的隨訪，除1例發展為軸索性神經病以外，其余患者均未出現神經系統異常［15］。該組患者在隨后的6年隨訪中，有2例又被確認為小窩蛋白3基因突變者［16］。結合上述研究結果，指南認為此類患者的遠期預后良好。

4.2 惡性高熱風險

惡性高熱除了可以發生于中央軸空病以外，也可以孤立存在，而部分惡性高熱患者可以伴有高CK血癥。這里需要解決的問題是，無癥狀的高CK血癥患者在其他檢查均為陰性的情況下，罹患惡性高熱的可能性有多大。目前有關這方面的研究還很少。WEGLINSKI等［17］報道，49% （24/49）的無癥狀高CK血癥患者的體外收縮實驗（in vitro contracture test）結果呈陽性，其中大多數在使用全身麻醉劑時未出現并發癥。MALANDRINI等［18］則在37例無癥狀高CK血癥患者中發現1例疑似以及1例可能的惡性高熱患者。當前的現實是，很少有機構能夠開展惡性高熱的確診性檢查（包括體外收縮實驗、突變基因檢測和微滲析技術等），并且檢測的敏感度和特異度均不確定，檢測方法在不同國家與機構之間也存在巨大差異。指南認為，較為實際的做法是認可所有原因不明的無癥狀高CK血癥患者均存在發生惡性高熱的可能，應遵循恰當的麻醉指南，同時對其家庭成員進行相關評估及給出建議。

5 輕微癥狀/無癥狀高CK血癥診斷步驟推薦

輕微癥狀/無癥狀高CK血癥的診斷步驟（基于可獲取的有限數量的證據級別為Ⅳ級的研究以及指南工作組的專家共識，C級推薦）：（1）高CK血癥的定義為血清CK值高于ULN的1.5倍；（2）對照表2，逐一排除可以導致血清CK值升高的非神經肌肉疾病和非肌病性疾??；（3）詢問所有神經肌肉疾病、高CK血癥或惡性高熱相關家族史；（4）間隔1個月復查血清CK值（檢測前7 d避免劇烈運動），以證實高CK血癥持續存在，并排除正常運動導致的血清CK值升高；（5）如果復查結果證實為高CK血癥，則進行神經傳導和肌電圖檢查；（6）存在以下情況時可以考慮對高CK血癥患者進行肌肉活檢，包括肌電圖異常提示肌源性改變、血清CK值高于正常值3倍、年齡小于25歲、同時存在運動誘發的肌痛或運動不耐受、血清CK值不到正常值3倍的女性高CK血癥（攜帶Duchenne/Becker型肌營養不良突變基因的可能）（肌肉活檢之前應先進行血淋巴細胞的DNA分析，而目前多重探針擴增分析可以識別70%的攜帶者且識別率逐漸提高，同時引入遺傳咨詢服務）；（7）血清CK值不到正常值3倍的男性高CK血癥患者如果擔心罹患神經肌肉疾病，也可選擇進行肌肉活檢，或在神經科接受隨訪；（8）肌肉活檢檢測指標包括組織學和組織化學檢測［蘇木精-伊紅染色、改良Gomori染色、油紅O染色、過碘酸-希夫染色、三磷酸腺苷酶（pH 9.4、4.2和4.6）、琥珀酸脫氫酶、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸酶、細胞色素C氧化鎂、肌磷酸化酶、酸性磷酸酶］以及免疫組織化學檢測（抗肌萎縮蛋白，α、β、γ、δ肌聚多糖，dysferlin，小窩蛋白3，主要組織相容性復合物1，α-肌營養不良蛋白聚糖），然后根據初步檢測結果可以進一步開展蛋白質印跡法檢測、酶學檢測、線粒體DNA檢測以及核DNA檢測，因此需要保留冰凍切片以及血液標本以備后續檢測。

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Comments on guideline of diagnostic approach to paucior asymptomatic hyperCKemia and the related advances

LI Jianping
Department of Neurology， Renji Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200127， China

ABSTRACT

The evidence-based guideline of diagnostic approach to pauci- or asymptomatic hyperCKemia developed and released by European Federation of Neurological Societies （EFNS） has provided the definition， clinical manifestation， diagnostic procedure and prognosis of this disease. Pauci- or asymptomatic hyperCKemia is defined as a condition that creatine kinase （CK） value beyond 1.5 times the upper limit of normal with no muscular signs. For the etiology searching，collection of the related family history is essential and the non-neuromuscular conditions that might contribute to hyperCKemia are needed to be excluded before further investigation. A muscle biopsy is preferred if one or more of the following are present： the serum CK value is ≥3 times the normal， the electromyogram suggests myopathic condition， the patient is ＜25 years of age or there is a clue of exercise intolerance. The long-term prognosis of pauci- or asymptomatic hyperCKemia is generally quite favorable.

Creatine kinase； HyperCKemia； European Federation of Neurological Societies； Guideline

Ll Jianping

10.12022/jnnr.2016-0006

CONFLlCT OF lNTEREST： The author has no conflicts of interest to disclose. Received Jan. 22， 2016； accepted for publication Jun. 5， 2016

Copyright ? 2016 by Journal of Neurology and Neurorehabilitation

基于證據導向的歐洲神經病學會聯盟（European Federation of Neurological Societies，EFNS）發布的“輕微癥狀/無癥狀高肌酸激酶血癥診斷方法”指南，對輕微癥狀/無癥狀高肌酸激酶血癥的定義、臨床表現、診斷流程和預后進行說明。輕微癥狀/無癥狀高肌酸激酶血癥的定義是無任何客觀肌肉疾病體征且血清肌酸激酶值高于正常值上限1.5倍。收集相關家族史并排除可能導致血清肌酸激酶水平升高的非神經肌肉源性病因是鑒別診斷首先需要解決的問題。對肌電圖提示有肌源性改變、血清肌酸激酶值高于正常值3倍、年齡小于25歲或同時存在運動不耐受的患者進行肌肉活檢可以提高疾病檢出率。輕微癥狀/無癥狀高肌酸激酶血癥的總體遠期預后較好。