pH響應性PAA/毒死蜱/氨基化介孔硅緩釋體系的制備與性能

林粵順，周紅軍，周新華，龔圣，徐華，陳鏵耀

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pH響應性PAA/毒死蜱/氨基化介孔硅緩釋體系的制備與性能

林粵順，周紅軍，周新華，龔圣，徐華，陳鏵耀

（仲愷農業工程學院化學化工學院，廣東廣州 510225）

以共縮聚法合成氨基化介孔硅，采用浸漬法制備毒死蜱/氨基化介孔硅，并以帶負電荷的聚丙烯酸（PAA）為功能分子，通過靜電吸附作用制備了具有pH響應的PAA/毒死蜱/氨基化介孔硅緩釋體系。利用XRD、N2吸附-脫附、TEM、SEM、TG、Zeta電位和FTIR對PAA/毒死蜱/氨基化介孔硅的結構進行了表征，并探究了其在不同pH和溫度下的釋藥行為。結果表明，PAA通過靜電作用包覆于毒死蜱/氨基化介孔硅的表面。緩釋體系的藥物釋放主要受到PAA的阻礙作用，PAA修飾載藥氨基化介孔硅顯示出明顯的pH響應性，當pH≤7時，其藥物釋放速率隨pH減小而增大，而在偏堿性條件下的釋藥速率稍大于中性環境。同時，載藥體系的釋藥速率還受到溫度的影響。其釋藥行為可用Korsmeryer-Pappas動力學模型來描述。

氨基化介孔硅；聚丙烯酸；pH響應；毒死蜱；緩釋

引 言

介孔硅是一種新型的功能材料，具有材料無毒、比表面積大、孔道結構高度有序、生物相容性好、表面修飾改性方法靈活多變等優點，可作為新型的可控藥物緩釋載體材料[1-4]。自Vallet-Regi等[5]在2001年率先報道了介孔硅應用于藥物緩釋領域，并引起了廣泛的關注。在后來研究中發現，可以通過改變介孔硅的孔徑大小、比表面積、表面有機官能團等手段來調控藥物的緩釋速率。為了進一步拓展介孔硅的應用，一些環境刺激性的介孔硅緩釋藥物載體應運而生，其環境刺激因素主要有光[6]、酶[7]、溫度[8]、pH[9]等。

近年來，pH響應的藥物緩控釋體系已發展成為納米領域研究熱點之一。Yuan等[10]將聚丙烯酸嫁接到MSN介孔硅上，通過靜電吸附作用將帶正電荷的阿霉素藥物負載于介孔硅中，并探究了其對藥物的負載率和控制釋放性能。Bilalis等[11]通過開環聚合反應將聚組氨酸嫁接到氨基化介孔硅中，著重探究了其對阿霉素藥物的負載率和控制釋放性能。Pourjavadi等[12]通過靜電作用和表面質子化將聚乙烯吡啶羧酸基團修飾于磁性介孔硅中，并探究了該載體在酸堿性對阿霉素的控釋作用。郭月月等[13]利用二步法制備了具有pH敏感性的聚合物葡聚糖-聚丙烯酸包覆的介孔硅，并考察了其對布洛芬的裝載和pH敏感性。上述報道的介孔硅緩釋體系均能在pH調控下實現對藥物的控釋。目前，研究者主要關注pH響應的生物醫藥緩釋體系，雖然介孔硅在農藥緩釋中的應用已有報道[14-16]，但是pH響應的農藥緩釋體系的研究還鮮見報道。此外，如果農藥緩釋劑能夠根據土壤的酸堿性而表現出不同的藥物釋放性能，這對于在農業上防治病蟲害具有潛在的價值[17]。因此，開展pH響應的農藥緩釋制劑的研究具有重要的意義。

一般來說，介孔硅的有機功能化修飾方法有后嫁接法和共縮聚法。后嫁接法是先合成具有硅羥基的介孔硅，后與硅烷偶聯劑發生縮聚反應而將有機官能團固定在介孔硅上[18]。共縮聚法是指在模板劑溶液中同時加入前體和帶有有機官能團的硅源而形成有機/無機雜化的介孔硅[19]。然而，本文以共縮聚法制備氨基化介孔硅，以農藥毒死蜱為模型藥物，采用浸漬法將毒死蜱負載于氨基化介孔硅，然后選擇帶負電荷的聚丙烯酸為功能分子，通過靜電吸附作用將PAA修飾于載藥氨基化介孔硅的表面，制備了PAA/毒死蜱/氨基化介孔硅緩釋體系，著重探究了其藥物釋放行為的pH響應性。

1 實驗部分

1.1 材料與設備

十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)及氨水，分析純，天津市大茂化學試劑廠；聚丙烯酸（PAA）與3-氨丙基三乙氧基硅烷（APTES），分析純，阿拉丁試劑有限公司；正硅酸乙酯（TEOS）和無水乙醇，分析純，國藥集團化學試劑有限公司；毒死蜱原藥（Chlorpyrifos），純度≥98%，江蘇景宏化工有限公司；鹽酸，分析純，廣州化學試劑廠。

Spectrum100型傅里葉紅外光譜儀，美國珀金埃爾默公司；Quadrasorb SI型氮氣吸附-脫附儀，美國康塔儀器公司；D8 Advance型X射線衍射儀，德國布魯克儀器公司；Zetasizer Nano ZS型Zeta電位儀，英國馬爾文儀器有限公司；Q600型熱重分析儀，美國TA儀器有限公司；SU8020型掃描電子顯微鏡，日本日立有限公司；Tecnai G2 20型透射電子顯微鏡，美國FEI公司；T6新世紀紫外可見分光光度計，北京普析通用儀器有限公司；HX-901A型注射泵，廣州華璽醫療科技有限公司。

1.2 試樣制備

1.2.1 氨基化介孔硅的制備 參考文獻[20]，采用共縮聚法制備氨基化介孔硅。典型的制備方法如下：將1 g 模板劑CTAB加入100 ml去離子水和70 ml氨水中，在60℃下攪拌至完全溶解。向混合液中緩慢滴加5 g TEOS，1 h后，再向體系滴加1 g APTES，繼續攪拌6 h后停止反應，室溫晶化，過濾，洗滌，干燥。用質量比為2.5%的鹽酸乙醇溶液去除氨基化介孔硅上的模板劑，洗滌至中性，真空干燥，備用，記為NH2-MCM-41。

1.2.2 NH2-MCM-41對藥物的負載 先將NH2-MCM-41在60℃真空干燥6 h，取100 mg NH2-MCM-41分散于20 ml 10 mg·ml-1的毒死蜱乙醇溶液中，置于35℃恒溫水浴振蕩器中振蕩24 h使NH2-MCM-41吸附飽和，過濾，洗滌，干燥，制得負載毒死蜱的氨基化介孔硅，記為CH/NH2-MCM-41。

1.2.3 PAA修飾載藥介孔硅的制備 將100 mg CH/NH2-MCM-41置于裝有20 ml去離子水的燒杯中，磁力攪拌均勻，后用注射泵向體系中滴加10 ml質量分數為4%的PAA溶液，繼續攪拌3 h，過濾，洗滌，干燥，得到PAA修飾的載藥氨基化介孔硅緩釋體系，記為PAA/CH/NH2-MCM-41。

1.3 結構和性能表征

1.3.1 介孔硅的結構表征 利用紅外光譜分析其結構，樣品采用KBr壓片法；利用氮氣吸附-脫附儀測試比表面積和孔徑分布、孔容積等結構參數，方法：測試前樣品先在200℃脫氣12 h，然后在-196℃測試，并分別采用BET法和BJH法（脫附分支）計算相關參數；運用X射線衍射儀測試晶體結構，方法：使用銅靶Kα射線；利用掃描電子顯微鏡和透射電子顯微鏡觀察CH/NH2-MCM-41和PAA/CH/NH2-MCM-41的形貌；采用熱重儀和Zeta電位儀分別測量失重率和Zeta電位的變化。

1.3.2 吸附性能測試 采用UV測量NH2-MCM-41對毒死蜱藥物的吸附量。收集NH2-MCM-41吸附毒死蜱后的濾液，測量毒死蜱乙醇溶液在吸附前后的吸光度，通過標準工作曲線61.3560.0613，20.9997，按照式（1）和式（2）分別計算NH2-MCM-41的吸附量AC（adsorption capacity）和載藥量LC（loading content）。

式中，0為原毒死蜱乙醇濃度，mg·L-1；1為吸附后毒死蜱乙醇濃度，mg·L-1；為液體體積，L；為氨基化介孔硅的質量，g。

1.3.3 緩釋性能測試 載藥氨基化介孔硅體系的緩釋性能根據文獻[21]測定。稱取（1，mg）載藥體系，放置透析袋中并置于不同的pH和溫度下的50 ml 40%乙醇水溶液的錐形瓶中，間隔一定時間（），移取1 ml樣品液，同時向錐形瓶補加原緩釋介質，用UV掃描測量其吸光度，毒死蜱隨時間的累積釋放率為R，繪制-R曲線作為毒死蜱的緩釋動力學曲線，詳見式（3）。

2 結果與討論

2.1 介孔硅的結構表征

2.1.1 XRD分析 圖1為氨基化介孔硅、載藥介孔硅和PAA修飾載藥介孔硅的XRD譜圖。從圖可見，氨基化介孔硅在20.5°～10°之間出現了3個特征衍射峰，分別屬于（100）、（110）和（200）晶面，為典型的MCM-41型的XRD譜圖，表明其具有有序的六方相孔道結構[22]。載藥介孔硅和PAA修飾載藥介孔硅，仍具有類似MCM-41的特征峰，這說明毒死蜱的負載和PAA的修飾并未破壞氨基化介孔硅的介孔結構。

圖1 氨基化介孔硅、載藥介孔硅和PAA修飾載藥介孔硅的XRD譜圖

2.1.2 氮氣吸附-脫附分析 圖2為氨基化介孔硅、載藥介孔硅和PAA修飾載藥介孔硅的N2吸附-脫附等溫線以及相應的孔徑分布圖。從圖2(a)可知，三者的N2吸附-脫附等溫線均為Langmuir Ⅳ型，且明顯具有H4型滯后環，表明它們都屬于介孔體系。由表1可知，氨基化介孔硅的比表面積為338 m2·g-1，比一般文獻報道的MCM-41的比表面積小得多，這是因為共沉淀單體APTES的參與而導致其比表面積相對MCM-41有所下降。Hartono等[23]在制備氨基功能化介孔硅中也有類似的結果。此外，圖2(b)和表1可見，氨基化介孔硅負載毒死蜱和PAA修飾載藥介孔硅，其孔徑（）變化不大且分布集中，但其比表面積（BET）和孔容積（P）顯著下降，說明毒死蜱已負載于氨基化介孔硅和PAA已修飾于載藥氨基化介孔硅。

圖2 氨基化介孔硅、載藥介孔硅和PAA修飾載藥介孔硅的N2吸附-脫附等溫線和孔徑分布

表1 氨基化介孔硅、載藥介孔硅和PAA修飾載藥介孔硅的孔結構參數

2.1.3 TEM分析 圖3為PAA修飾前后載藥介孔硅的TEM圖。由圖3(a)可見，當電子束垂直于圓柱體的主軸時，可觀察到載藥介孔硅顯示出排列規整的六方相孔道結構，這與XRD分析結果相吻合。PAA修飾載藥介孔硅也顯示出規整的孔道結構，且其邊緣較光滑，同時看到有一層薄薄的物質覆蓋在載藥介孔硅的表面[圖3(b)]，這是由于帶有負電荷的PAA與氨基化介孔硅產生靜電作用而將PAA包覆在載藥介孔硅的表面。

圖3 載藥介孔硅和PAA修飾載藥介孔硅的TEM圖

2.1.4 SEM分析 圖4為PAA修飾前后載藥介孔硅的SEM圖。圖4(a)顯示出載藥介孔硅為六方的顆粒形狀，表面較為光滑，平均粒徑約為340 nm，且顆粒的尺寸分布相對均勻。經過PAA修飾的載藥介孔硅[圖4(b)]，明顯看出載藥顆粒的表面被一層薄薄的物質所覆蓋，且顆粒間相互黏結，表面也變得更光滑，說明載藥介孔硅已被PAA所包覆，再結合前面氮氣吸附-脫附分析以及TEM分析，這些都證明了載藥氨基化介孔硅的表面被PAA包覆。

圖4 載藥介孔硅和PAA修飾載藥介孔硅的SEM圖

2.1.5 FTIR分析 圖5為NH2-MCM-41、CH/NH2- MCM-41和PAA/CH/NH2-MCM-41的FTIR譜圖。譜線a代表氨基化介孔硅，在1080、800和460 cm-1出現了二氧化硅骨架上SiOSi的特征振動峰，960 cm-1為SiOH的彎曲振動峰。譜線b代表載藥介孔硅，在1413和1548 cm-1出現毒死蜱的特征吸收峰，說明毒死蜱已經負載于氨基化介孔硅中。譜線c代表PAA修飾載藥介孔硅，在1721 cm-1出現新的吸收峰，為羧基中CO的伸縮振動峰，且在1413和1548 cm-1仍存在毒死蜱的特征峰，表明了PAA已修飾于載藥介孔硅的表面，且對毒死蜱藥物無影響。

圖5 氨基化介孔硅、載藥介孔硅和PAA修飾載藥介孔硅的FTIR譜圖

2.1.6 TG分析 圖6為NH2-MCM-41、CH/NH2- MCM-41和PAA/CH/NH2-MCM-41的熱重曲線。如圖所示，NH2-MCM-41和CH/NH2-MCM-41的熱失重曲線大致相同，且兩者在100℃以下都存在失重，這是因為樣品中少量水分的揮發。載藥介孔硅的失重率大于氨基化介孔硅，由于載藥介孔硅中毒死蜱的分解所致，這也說明介孔硅確實負載了毒死蜱藥物。曲線c為PAA修飾載藥介孔硅，其呈現出4個階段。階段Ⅰ為30～165℃，失重率為3%，主要是介孔硅中水分的揮發；階段Ⅱ為165～290℃，失重率為22%，主要是毒死蜱的分解；階段Ⅲ為290～455℃，失重率為15%，主要是PAA分子鏈上的羧基脫羧生成酸酐；階段Ⅳ為455～800℃，失重率為14%，主要是PAA主鏈的分解[24]。PAA修飾載藥介孔硅總失重率大于載藥介孔硅的失重率，進一步說明PAA已修飾于載藥介孔硅的表面。

圖6 氨基化介孔硅、載藥介孔硅和PAA修飾載藥介孔硅的TG曲線

2.1.7 Zeta電位分析 表2為氨基化介孔硅和PAA修飾前后載藥介孔硅的Zeta電位。從表可知，氨基化介孔硅的Zeta值為34.4 mV，因為氨基在水溶液中呈現正電荷，這利于與負電荷的PAA發生靜電作用。載藥介孔硅的Zeta值進一步增大，變為42.7 mV，說明氨基化介孔硅負載毒死蜱后有利于提高其在水溶液中的穩定性[25]。但PAA修飾載藥介孔硅的Zeta值則為-46.2 mV，這是由于PAA分子中帶有負電荷的羧基，從而導致其Zeta值的下降。此外，還表明了PAA修飾載藥介孔硅的等電點p＜7。綜上所述，PAA已通過靜電作用包覆在載藥氨基化介孔硅的表面。

表2 氨基化介孔硅、載藥介孔硅和PAA修飾載藥介孔硅的Zeta電位

2.2 吸附性能分析

配制一系列已知濃度的毒死蜱乙醇溶液，通過紫外-可見分光光度計測量并繪制毒死蜱乙醇溶液的標準工作曲線，根據氨基化介孔硅在吸附毒死蜱乙醇溶液前后的吸光度，并依據式（1）計算其吸附量，得到PAA修飾載藥介孔硅的吸附量為156 mg·g-1，載藥量為13.8%。

2.3 緩釋性能分析

2.3.1 PAA的修飾對緩釋性能的影響 圖7為PAA修飾前后的載藥介孔硅在pH7下的藥物釋放曲線圖。從圖中可見，PAA修飾載藥介孔硅，其緩釋效果明顯變優。因為PAA通過靜電作用包覆在載藥氨基化介孔硅的表面，可能也會有少部分的PAA進入介孔硅的孔道中，致使PAA在載藥介孔硅藥物釋放中起到位阻效應，增加藥物從孔道中釋放的阻力，從而展示出良好的緩釋性能。

圖7 PAA修飾前后載藥介孔硅的藥物釋放曲線

為了進一步探究PAA修飾前后的載藥介孔硅的釋藥行為，對其藥物釋放數據分別進行零級、一級、Higuchi、Korsmeyer-Peppas動力學模型方程擬合，其結果如表3所示。上述PAA修飾前后的載藥氨基化介孔硅的釋藥規律比較符合Korsmeyer-Peppas動力學模型。此外，載藥介孔硅和PAA修飾載藥介孔硅的藥物釋放指數分別為0.4443和0.6486，表明前者的藥物釋放是以Fick擴散機理進行，而后者的藥物釋放是以擴散為主，溶蝕為輔的機理進行[26]。因為載藥介孔硅中的藥物向緩釋介質釋放僅是通過分子的運動來完成，而PAA修飾載藥介孔硅在藥物釋放過程中不僅存在毒死蜱分子的運動，而且還存在對載藥介孔硅起到位阻效應的PAA在釋藥過程中所發生的溶蝕現象，從而導致其兩者的藥物釋放機理的差異。

表3 PAA修飾前后載藥介孔硅的藥物釋放曲線擬合結果

2.3.2 pH對緩釋性能的影響 如圖8所示，PAA修飾載藥氨基化介孔硅在不同pH下的緩釋效果：pH7＞pH9＞pH5＞pH3。在釋放384 h后，pH3時，釋放率為87.5%，在pH7時，其釋放率則僅有27.3%。在酸性條件下，氨基化介孔硅中的氨基以存在，PAA中的羧基以COOH存在，兩者之間的靜電作用力減弱；同時，過低的pH下，PAA的溶解度下降，也導致PAA與氨基化介孔硅作用力降低，從而減少藥物從介孔硅中釋放的阻力，故其藥物釋放速率增大。因此，在酸性條件下的pH越小，其緩釋效果越差。然而，在偏堿性條件下（pH9），載藥體系的釋藥速率相對較快（相對于pH7）。這是因為堿性條件下，PAA的溶解性提高，易于與介孔硅脫離；堿性條件下，PAA中的羧基以COO-存在，氨基化介孔硅中的氨基相對酸性和中性環境其正電性下降，造成兩者的作用力減弱，故其位阻效應減弱，釋藥速率相對較快。Hong等[27]在研究PAA作為藥物釋放閥門時也發現在堿性條件下有利于藥物的釋放。

圖8 不同pH下PAA修飾載藥介孔硅的藥物釋放曲線

2.3.3 溫度對緩釋性能的影響 如圖9所示，隨著溫度升高，PAA修飾載藥氨基化介孔硅的釋放速率增大，緩釋效果變差。這是因為溫度的升高，一方面，增大了PAA的溶解度，導致PAA從介孔表面脫落，降低了藥物在擴散中所受到的阻力；另一方面，溫度升高加速了氨基化介孔硅孔道中的藥物分子的擴散速率，導致藥物更容易釋放。

圖9 不同溫度下PAA修飾載藥介孔硅的藥物釋放曲線

3 結 論

采用共縮聚法制備氨基化介孔硅，并通過靜電吸附作用將PAA修飾于毒死蜱/氨基介孔硅的表面，制備了具有pH響應的毒死蜱/氨基化介孔硅緩釋體系。該緩釋體系對毒死蜱的吸附量為156 mg·g-1，其釋藥曲線符合Korsmeyer-Peppas動力學模型，其藥物釋放是以擴散為主，溶蝕為輔的機理進行。PAA修飾載藥氨基化介孔硅在釋藥過程中表現出極強的pH響應性，在酸性條件易于釋放，而在中性條件下，緩釋效果最好，通過pH調控能有效控制藥物的釋放。同時，載藥體系的釋藥速率還受到溫度的影響。

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Preparation and properties of pH-responsive control release system of PAA/chlorpyrifos/amino functionalized mesoporous silica

LIN Yueshun, ZHOU Hongjun, ZHOU Xinhua, GONG Sheng, XU Hua, CHEN Huayao

(College of Chemistry and Chemical Engineering, Zhongkai University of Agriculture and Engineering, Guangzhou 510225, Guangdong, China)

A pH-responsive control release system of PAA/chlorpyrifos/mesoporous silica was prepared by using negative charged polyacrylic acid (PAA) to encapsulate amino functionalized mesoporous silica (NH2-MCM-41) with chlorpyrifos loaded in the pores. The PAA/chlorpyrifos/NH2-MCM-41 system were systematically characterized using X-ray diffraction (XRD), N2adsorption-desorption, transmission electron microscopy (TEM), scanning electron microscopy (SEM), thermogravimetric analysis (TGA), Zeta potential and Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR). The release behavior of chlorpyrifos was studied at various pH and temperature conditions. The experimental results showed that PAA was coated on the surface of chlorpyrifos/amino functionalized mesoporous silica as a result of electrostatic interaction. The chlorpyrifos release from the PAA/chlorpyrifos/NH2-MCM-41 system was inhibited mainly by PAA blockage with significant pH sensitivity, which increased with pH decrease at pH≤7 and was slightly higher in weak base condition than that in neutral condition. The release also exhibited some temperature dependence and generally followed the Korsmeyer-Peppas kinetic model.

amino functionalized mesoporous silica; PAA; pH-responsive; chlorpyrifos; control release

2016-04-05.

ZHOU Xinhua, cexinhuazhou@163.com

10.11949/j.issn.0438-1157.20160417

TQ 450.6

A

0438—1157（2016）10—4500—08

國家自然科學基金項目（21576303）；廣東省自然科學基金項目（2016A030313375）；廣東省科技計劃項目（2014A020208126）；廣州市科技計劃項目（201510010150）。

2016-04-05收到初稿，2016-07-24收到修改稿。

聯系人：周新華。第一作者：林粵順（1989—），男，碩士研究生。

supported by the National Natural Science Foundation of China (21576303) and the Natural Science Foundation of Guangdong Province (2016A030313375).