高濃度磁共振對比劑釓布醇的理化性質(zhì)及臨床應(yīng)用

許俊， 趙茜茜

許乙凱

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·綜述·

高濃度磁共振對比劑釓布醇的理化性質(zhì)及臨床應(yīng)用

許俊， 趙茜茜

綜述

許乙凱

審校

釓布醇(Gd-BT-DO3A)是一種細(xì)胞外分布、非組織特異性的、非離子型、大環(huán)類順磁性釓類螯合劑，因其高濃度、高弛豫率的特點(diǎn)，使得釓布醇在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其他體部的增強(qiáng)磁共振成像、對比增強(qiáng)磁共振血管成像方面獨(dú)具優(yōu)勢；其獨(dú)特的大環(huán)狀結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)外均具有極高的穩(wěn)定性，血漿蛋白結(jié)合率低，安全性高，不良反應(yīng)少，患者更耐受。本文主要對釓布醇的理化性質(zhì)及其用于磁共振成像的相關(guān)研究及臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

釓布醇； 磁共振對比劑； 磁共振成像

表1　Gadovist與其他釓類對比劑的主要理化特性比較

臨床上使用對比劑的根本目的，是最大程度的提高病灶與周圍組織的對比度，反映病灶的內(nèi)部結(jié)構(gòu)、血供水平及組織器官的功能水平，為臨床定性、定量診斷提供客觀依據(jù)。釓類對比劑是目前臨床應(yīng)用最廣泛的磁共振對比劑，釓布醇作為第二代釓對比劑，是一種細(xì)胞外分布、非組織特異性的、非離子型、大環(huán)類順磁性釓類螯合劑，因其高濃度、高弛豫率的特點(diǎn)，使得釓布醇在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其他體部的增強(qiáng)MRI、對比增強(qiáng)磁共振血管成像(MRA)方面獨(dú)具優(yōu)勢。

釓布醇的理化性質(zhì)

釓布醇(Gd-BT-DO3A，Gadobutrol)商品名為Gadovist，化學(xué)名稱為10-(2,3-二羥基-1-羥甲基丙基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三乙酸，釓復(fù)合物，分子式是C18H31GdN4O9，相對分子質(zhì)量為604.72[1]。Gadovist由釓離子和大環(huán)配基二羥基-羥甲基丙基-四氮雜環(huán)十二烷-三乙酸構(gòu)成，Gd3+有9個配位鍵，其中8個位點(diǎn)結(jié)合大環(huán)形butrol[1,4,7-三羧甲基-10-(1-羥甲基-2,3-二羥丙基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷]，螯合形成窩穴化合物，Gd3+緊緊嵌入這個完整籠形結(jié)構(gòu)的大環(huán)中心，相較于線性結(jié)構(gòu)的釓對比劑其穩(wěn)定性更高。Gadovist在生理條件下穩(wěn)定常數(shù)為log Keq=21.8，金屬置換作用非常慢。體外血漿研究發(fā)現(xiàn)，不論是37℃生理條件下的血漿還是加入10 mmol/L磷酸鹽溶液的血漿，經(jīng)過15 d孵育，Gd-BT-DO3A幾乎沒有游離Gd3+釋放，而線型結(jié)構(gòu)釓對比劑在生理條件下可以釋放出10%～20%的游離Gd3+。體外競爭實驗(pH=5.3)發(fā)現(xiàn)，Gadovist中金屬離子解離半衰期為65年，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其在體內(nèi)的排泄半衰期[2]，意味著Gadovist在被解離之前就已排除體外，因此Gadovist在生理條件下基本是惰性的，不發(fā)生代謝。Gadovist水溶性很強(qiáng)，正丁醇-水(PH=7.6緩沖液)分配系數(shù)為0.006。它雖有弱蛋白結(jié)合效應(yīng)(2.7%)，但組胺釋放試驗和溶菌酶抑制試驗表明其無補(bǔ)體激活及酶抑制作用。Gadovist在0.5 mol/L條件下滲透壓為0.57 osmol/kg，與其他等濃度電中性釓對比劑近似，1.0 mol/L條件下滲透壓為1.39 osmol/kg，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于同等濃度Gd-DTPA；其粘滯度較低，37℃血漿中其粘滯度為4.96 mPa·s[3-4]。Gadovist弛豫率很高，且不依靠蛋白結(jié)合，隨場強(qiáng)增高弛豫率無明顯降低，更適應(yīng)于高場強(qiáng)MRI；在1.5T和3.0T磁場條件、37℃血漿中，Gadovist縱向弛豫率r1分別為5.2 L/mmol/s、5.0 L/mmol/s，橫向弛豫率r2分別為6.1 L/mmol/s、7.1 L/mmol/s[5](表1,圖1)。

Gadovist的藥代動力學(xué)

Gadovist經(jīng)靜脈注射后迅速分布于細(xì)胞外間隙，血漿蛋白結(jié)合可忽略不計，穩(wěn)態(tài)時血漿分布容積約0.23 L/kg[1]。靜脈注射0.1 mmol/L/kg Gadovist，注射2 min后測得其平均血漿濃度為0.59 mmol/L，注射60 min后為0.3 mmol/L。Gadovist在人體內(nèi)不發(fā)生代謝，以原形形式經(jīng)腎排泄，腎外清除可忽略不計。Gadovist的平均血漿清除半衰期為1.81 h(1.33～2.13 h)，相當(dāng)于菊粉的腎臟清除率，說明Gadovist主要通過腎小球濾過作用排出[6]。Gadovist在兒童及老年人體內(nèi)的藥代動力學(xué)模式與成人基本一致。

由于Gadovist主要經(jīng)腎排泄，腎功能不全患者的血漿清除半衰期會隨腎小球濾過率的下降而延長。注射0.1 mmol/L/kg Gadovist，其平均血漿清除半衰期從健康人體內(nèi)的1.5 h延長到7.4 h(輕度腎功能不全患者)、17.9 h(中重度腎功能不全患者)。但輕、中度腎功能不全患者能在72 h內(nèi)將其從尿中完全排出；重度腎功能不全者能在120 h內(nèi)從尿中排出80%以上，而對于接受透析治療的腎衰患者，三次血液透析之后，Gadovist能夠清除98%[7]。

Gadovist的安全性與耐受性

Gadovist是唯一濃度達(dá)到1.0 mol/L的釓類對比劑，是目前其他市售胞外對比劑濃度的兩倍。與低濃度的對比劑相比，為了得到相同的釓含量，Gadovist的使用劑量可以減半，注射流率可以減慢，不僅團(tuán)注效果更理想，而且使患者更容易耐受，發(fā)生局部不適的可能性更低。

Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗及超過4百萬的臨床應(yīng)用檢測顯示，Gadovist的副反應(yīng)發(fā)生率低，是一種安全的對比劑。一項多中心大樣本臨床試驗對14299例患者的觀察數(shù)據(jù)顯示，Gadovist注射液總體不良反應(yīng)發(fā)生率為0.55%[8]。Gadovist最常見的不良反應(yīng)是頭痛、惡心、注射部位反應(yīng)、味覺異常和熱感等。大部分不良反應(yīng)為輕度到中度，持續(xù)時間很短。此外，尚有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如心臟停搏、呼吸驟停、過敏性休克和腎源性系統(tǒng)性纖維化(NSF)，但其發(fā)生非常罕見[9]。2006年12月美國FDA就腎功能不全患者使用釓類對比劑后出現(xiàn)NSF的問題向醫(yī)務(wù)人員提出警告，NSF是一種罕見的特發(fā)性疾病，其發(fā)生率與釓類對比劑的穩(wěn)定性有關(guān)，低穩(wěn)定性的釓類對比劑游離出的釓離子會導(dǎo)致患者出現(xiàn)NSF，而Gadovist獨(dú)特的大環(huán)狀結(jié)構(gòu)，是目前穩(wěn)定性最高的對比劑，被歐洲藥監(jiān)局和美國對比劑指南列為低度風(fēng)險的對比劑產(chǎn)品，也是唯一被允許用于嚴(yán)重腎損害患者的對比劑。

Gadovist的臨床應(yīng)用

1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)增強(qiáng)MRI

Gadovist作為一種非特異性、細(xì)胞外分布的釓類對比劑，和傳統(tǒng)的細(xì)胞外間隙對比劑一樣，并不能透過完整的血腦屏障，可以自血腦屏障破壞處進(jìn)入細(xì)胞外液，縮短局部組織T1、T2，使缺乏血腦屏障的正常腦組織、軸外腫瘤和血腦屏障已被破壞的區(qū)域出現(xiàn)信號增強(qiáng)，而正常腦組織不強(qiáng)化，從而增加二者信號的對比，提高顱內(nèi)病灶檢出率。Gadovist的高濃度、高弛豫率優(yōu)勢，使得其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性腫瘤、多發(fā)性硬化等的檢出方面，可以明顯提升病灶細(xì)節(jié)的顯示、較常規(guī)對比劑發(fā)現(xiàn)更多病灶，提高診斷信心。

Attenberger等[10]利用大鼠膠質(zhì)瘤模型，在3.0T磁共振掃描儀上對等劑量(0.1 mmol/kg)的三組對比劑1.0 mol/L Gadovist、0.5 mol/L Magnevist及Dotarem用于MRI增強(qiáng)掃描的對照分析，發(fā)現(xiàn)Gadovist組圖像信噪比(signal noise ratio，SNR)、對比噪聲比(contrast to noise ratio，CNR)及病灶強(qiáng)化程度顯著高于Magnevist和Dotarem。Anzalone等[11]和Katakami等[12]兩項對等劑量的不同釓類對比劑的多中心、大樣本、單盲的隨機(jī)對照III期臨床研究結(jié)果顯示，Gadovist在對比增強(qiáng)MRI前后的CNR、病灶對比增強(qiáng)度及病灶邊界顯示、病灶檢出數(shù)目及診斷信心等指標(biāo)均優(yōu)于常規(guī)0.5 mol/L釓類對比劑。Uysal等[13]對30例多發(fā)性硬化患者行1.0 mol/L Gadovist和0.5 mol/L Magnevist增強(qiáng)MRI隨機(jī)對照研究顯示，二者于3個時間點(diǎn)(即刻、5 min、10 min)檢出的強(qiáng)化病灶數(shù)及檢出有多發(fā)病灶的患者數(shù)目的差異顯著(Gadovist: 36、54、55個，16、24、24例；Magnevist：18、32、34個，10、18、18例)，說明1.0 mol/L Gadovist可以顯著提高多發(fā)性硬化患者活動病灶的檢出率?？傊珿adovist 增強(qiáng)MRI較常規(guī)濃度釓類對比劑更能提高病灶與正常組織之間的對比度，從而提高病變的檢出率。

Gadovist用于常規(guī)增強(qiáng)MRI時，成人推薦給藥劑量為0.1 mmol/kg體重，靜脈注射(2 mL/s)，足以滿足診斷。當(dāng)臨床高度懷疑有CNS病灶存在，而增強(qiáng)掃描未見異常，或需明確病灶數(shù)目、大小、范圍時，需在首次注射后30 min內(nèi)，追加0.1～0.2 mmol/kg對比劑。用于診斷乏血病灶、細(xì)胞外間隙小病灶，排除腫瘤腦轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)時，推薦0.3 mmol/kg。此外，細(xì)胞外非特異性對比劑的藥代動力學(xué)特點(diǎn)，對比劑在人體內(nèi)的分布過程主要分為α相(即血管相，藥物從中央室向周圍室分布，持續(xù)2～3 min)和β相(即消除相，藥物分布平衡后的一段緩慢清除過程，此時藥物主要分布于實質(zhì)間隙內(nèi)，持續(xù)約90 min)，因此為了達(dá)到充分的病變強(qiáng)化效果，推薦于注藥2～3 min后(β相)再開始掃描。

2.三維增強(qiáng)MRA

Gd-BT-DO3A因其弛豫率大、濃度高，在增強(qiáng)磁共振血管成像(congtrast enhanced MRA，CE-MRA)的應(yīng)用亦明顯優(yōu)于常規(guī)濃度(0.5 mol/L)釓類對比劑。注射等摩爾量的磁共振對比劑，所需1.0 mol/L Gadovist的體積僅為所需0.5 mol/L釓類對比劑的一半，從而有利于減少對比劑在血管內(nèi)的擴(kuò)散，獲得更為緊湊的團(tuán)注效果，進(jìn)而使動脈相的峰值更高，也更加提前。峰值增高，使顯影更加清晰；峰值提前，可以增加動脈相和靜脈相的時間差，減少靜脈污染，有更多時間觀察動脈的情況，從而提供更理想的血管與周圍組織的對比，提高血管尤其小血管的顯示能力。Stehling等[14]比較0.1 mmol/kg的Gadovist和0.2 mmol/kg的Magnevist用于腹部CE-MRA中的圖像質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)Gadovist的血管質(zhì)量評分優(yōu)于Magnevist；且發(fā)現(xiàn)在三期所有血管，使用Gadovist的CE-MRA均能獲得更好的血管-周圍組織對比，尤其是在門脈期和靜脈期。兩項多中心Ⅲ期臨床實驗比較了使用Gadovist的CE-MRA與血管成像的金標(biāo)準(zhǔn)-動脈數(shù)字減影血管造影(DSA)對特定血管段的相關(guān)臨床診斷符合率，結(jié)果顯示，使用Gadovist的CE-MRA與DSA對特定血管段相關(guān)臨床診斷符合率的95%置信區(qū)間下限均具有統(tǒng)計學(xué)意義，證實了Gadovist在主動脈及外周動脈CE-MRA的診斷效能與DSA相當(dāng)；且使用Gadovist行CE-MRA診斷大多數(shù)血管節(jié)段(從頸部到下肢)狹窄的敏感度和特異度均大于90%[15-16]。

Gadovist用于CE-MRA的推薦劑量及掃描規(guī)范：一項關(guān)于Gadovist劑量探索的臨床研究通過比較不同劑量(0.05、0.15、0.25 mmol/kg)Gadovist用于CE-MRA檢查的診斷效能，發(fā)現(xiàn)劑量為0.05 mmol/kg時，Gadovist CE-MRA的診斷效能不如DSA；用0.15～0.25 mmol/kg時與后者相當(dāng)；隨后的一項Ⅲ期臨床實驗進(jìn)一步提示單個FOV范圍CE-MRA檢查(如主動脈弓上段，主動脈、腹腔盆腔動脈等大血管檢查)，用0.15 mmol/kg即可，而三倍FOV范圍的CE-MRA檢查(即外周血管)推薦用0.15～0.20 mmol/kg[15]?；诎踩?、有效性、實用價值以及費(fèi)用的綜合考慮，當(dāng)進(jìn)行一個FOV成像時推薦劑量為0.10～0.15 mmol/kg體重，當(dāng)進(jìn)行多個FOV成像時需要用到0.2～0.3 mol/kg體重，注射流率為1～2 mL/s，即可滿足大部分MRA需求，有時為了提高成像質(zhì)量可以進(jìn)一步提高劑量，如肝內(nèi)動脈成像。使用相同釓含量的對比劑時，所需1.0 mol/L Gadovist的體積僅需常規(guī)0.5 mol/L對比劑的一半，因此，通常注射Gadovist時可以選擇以下方案：①注射流率減半(通常為1.5 mL/s)，時間不變；由于注射時間與常規(guī)0.5 mol/L對比劑相同，可以獲得與常規(guī)濃度對比劑一致的團(tuán)注形態(tài)，對成像序列和掃描技術(shù)無特殊要求，常規(guī)掃描方案即可獲得滿意的血管圖像，因此推薦標(biāo)準(zhǔn)CE-MRA掃描應(yīng)用這種方案，其優(yōu)勢主要體現(xiàn)在Gadovist本身的高弛豫率，而且注射流率減半，患者會更舒適，適合年老患者及患血管病變者；②注射流率不變(3.0 mL/s)，時間減半；與常規(guī)0.5 mol/L對比劑相比，團(tuán)注時間縮短一半，團(tuán)注更緊湊；這種方案需聯(lián)合快速采集技術(shù)(如時間分辨力磁共振血管成像，time resolved MRA)，對操作者經(jīng)驗要求很高，需要嚴(yán)格把握信號采集時機(jī)，即當(dāng)靶血管內(nèi)對比劑強(qiáng)化達(dá)峰值的同時開始填充K空間的中心；因此精確計算對比劑從注射點(diǎn)到達(dá)靶血管的循環(huán)時間對于確定信號采集時間至關(guān)重要。通常采用預(yù)注射對比劑(1～2 mL)計算循環(huán)時間(圖2)，或者采用透視觸發(fā)技術(shù)來確定掃描延遲時間。此外，正式掃描時需要額外注射約30 mL生理鹽水，且以相同的流率推注，以便維持對比劑的最佳團(tuán)注形態(tài)以及將肘靜脈內(nèi)殘存對比劑全部推送至靶血管。

3.腦動態(tài)磁敏感對比灌注加權(quán)成像

腦動態(tài)磁敏感對比灌注加權(quán)成像(dynamic susceptibility contrast PWI，DSC-PWI)主要利用對比劑的T2*弛豫效應(yīng)(T2弛豫效應(yīng)和磁敏感效應(yīng))。其依據(jù)的理論基礎(chǔ)是首過對比劑的負(fù)性增強(qiáng)效應(yīng)，即對比劑通過興趣區(qū)可引起一過性T2*信號強(qiáng)度減低，信號減低的程度與該區(qū)域迅速通過的對比劑容積呈正比；且對比劑劑量越大，灌注圖SNR越高，參數(shù)越可靠，故DSC-PWI需要高濃度、高橫向弛豫率r2的對比劑。Gd-BT-DO3A橫向弛豫率較高(3.0T場強(qiáng)條件下，r2=7.1 L/mmol/s)，并且兼具首過濃度高的優(yōu)勢，可以彌補(bǔ)超快速成像序列造成的SNR和CNR損失，用于DSC PWI獲得滿意的腦灌注圖。Tombach等[17]在1.5T場強(qiáng)下，對43名健康志愿者使用1.0 mol/L與0.5 mol/L對比劑在腦灌注成像方面的個體優(yōu)劣比較研究，結(jié)果顯示使用前者的平均達(dá)峰時間和半高寬(full width at half maximum，F(xiàn)WHM)更小，灰白質(zhì)對比度及CNR更高，橫向弛豫速度改變量的最大值ΔR2max顯著增加，不同部位灰質(zhì)強(qiáng)化峰值差異更大；且前者的灌注參數(shù)圖也更理想，尤其是rrCBF和MTT圖；但因劑量相同，故rrCBV圖差別不大；因此，1.0 mol/L的Gadovist具有明顯優(yōu)勢。此外，Essig等[18]在1.5T場強(qiáng)下，比較Gadobutrol與MultiHance用于DSC PWI的對比研究，結(jié)果顯示Gadobutrol與MultiHance磁化敏感效應(yīng)無明顯差異(信號降低率分別為29.4%、28.3%，F(xiàn)WHM為6.4 s、7.0 s)，但均高于常規(guī)釓劑。

Gadovist用于顱腦DSC-PWI的最適劑量：Thilmann等[19]在3.0T場強(qiáng)下給16名健康志愿者分別使用0.1 mmol/kg、0.2 mmol/kg Gadovist及0.1 mmol/kg MultiHance行DSC-PWI檢查，發(fā)現(xiàn)0.1 mmol/kg Gadovist與MultiHance用于檢查可以獲得幾乎無差別的灌動脈信號曲線和灌注參數(shù)圖，所得定量評估參數(shù)無顯著差異，而使用0.2 mmol/kg Gadovist時圖像質(zhì)量更佳，SNR和CNR更高，但0.1 mmol/kg已能滿足診斷需要。而2010年Wirestam等[20]的一項研究進(jìn)一步分析了不同對比劑使用方案(0.1 mmol/kg、0.2 mmol/kg Gadovist及0.1 mmol/kg MultiHance)用于灌注參數(shù)評估結(jié)果之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)兩種劑量Gadovist的結(jié)果相關(guān)性較好，而Gadovist與MultiHance的評估結(jié)果相關(guān)性較低。因此，Gadovist用于DSC-PWI推薦給藥劑量為0.1 mmol/kg體重，靜脈推注流率為4～6 mL/s，隨后以相同流率注射20～25 mL生理鹽水。

4.其他體部區(qū)域CE-MRI的應(yīng)用

Gadovist除了廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)增強(qiáng)成像及CE-MRA外，還可應(yīng)用于其他體部區(qū)域增強(qiáng)成像。目前歐洲已有兩項盲法的隨機(jī)對照III期臨床試驗，對1000多例擬診肝及腎病變的患者使用等劑量1.0 mol/L Gd-BT-DO3A及0.5 mol/L Gd-DTPA的增強(qiáng)MRI檢查進(jìn)行評估，分別研究Gadovist用于肝、腎病變的診斷效能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Gd-BT-DO3A的診斷符合率(大于80%)并不低于Gd-DTPA(大于84%)；兩種對比劑在增強(qiáng)前后敏感度與特異度的改善方面無明顯差異[21-22]。

綜上所述，Gadovist具有以下優(yōu)勢：①兼具高弛豫率、高濃度的特性，是單位體積的所有磁共振對比劑中，具有最強(qiáng)T1縮短能力的磁共振對比劑；極大的提高了組織的信號強(qiáng)化程度，有利于更全面檢出病灶及更清晰顯示病灶細(xì)節(jié)。②高濃度高弛豫率的特點(diǎn)，使其在相同釓含量的對比劑使用時注射劑量減半，團(tuán)注更緊湊，進(jìn)而使動脈相的峰值更高，也更加提前；用于CE-MRA可以使顯影更加清晰；且動脈相和靜脈相的時間差較寬，靜脈污染減少，從而提供更理想的血管-周圍組織對比，提高血管尤其小血管的顯示能力。③獨(dú)特的大環(huán)狀結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性最高，安全性好，不良反應(yīng)少，患者更耐受。此外，尚有研究者將Gadovist用于間質(zhì)淋巴CE-MRI、肺擴(kuò)散功能評價級肺灌注MRI等，但在這些領(lǐng)域的具體應(yīng)用方案及安全性還有待進(jìn)一步研究。

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510515廣州，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院影像中心

許俊(1989-)，男，廣東潮州人，博士研究生，主要從事分子影像學(xué)研究。

許乙凱，E-mail：yikaivip@163.com

R445.2

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1000-0313(2016)07-0666-04

10.13609/j.cnki.1000-0313.2016.07.021

2015-07-31)