比索洛爾聯(lián)合瑞舒伐他汀對(duì)冠狀動(dòng)脈慢血流患者內(nèi)皮功能及炎癥的影響

黃敏，夏中華，謝福生，周天天

藥物臨床觀察

比索洛爾聯(lián)合瑞舒伐他汀對(duì)冠狀動(dòng)脈慢血流患者內(nèi)皮功能及炎癥的影響

黃敏，夏中華△，謝福生，周天天

目的研究比索洛爾聯(lián)合瑞舒伐他汀對(duì)冠狀動(dòng)脈慢血流（CSF）患者內(nèi)皮功能和炎癥的影響。方法選取2014年8月—2015年10月收治的90例CSF患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、他汀組和聯(lián)合組，每組30例。對(duì)照組給予常規(guī)藥物治療（拜阿司匹林腸溶片100 mg/d和單硝酸異山梨酯緩釋片60 mg/d），他汀組采用常規(guī)治療加瑞舒伐他汀10 mg/d，聯(lián)合組在他汀組的基礎(chǔ)上加用比索洛爾5 mg/d。分別檢測(cè)治療前和治療8周后患者血清一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平，同時(shí)評(píng)價(jià)患者心絞痛的改善情況。結(jié)果經(jīng)過(guò)8周治療后，聯(lián)合組和他汀組患者較治療前NO水平升高，ET-1、hs-CRP、IL-6水平降低（P＜0.05）；治療后對(duì)照組、他汀組和聯(lián)合組NO水平依次升高，ET-1、hs-CRP、IL-6水平均依次降低，組間多重比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。聯(lián)合組患者心絞痛的有效率（90.0%）高于對(duì)照組（56.7%），但與他汀組（83.3%）相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論比索洛爾聯(lián)合瑞舒伐他汀可改善CSF患者血管內(nèi)皮功能并具有抗炎特性。

冠狀動(dòng)脈慢血流；比索洛爾；瑞舒伐他汀；內(nèi)皮，血管；炎癥；一氧化氮；內(nèi)皮素-1；高敏C反應(yīng)蛋白；白細(xì)胞介素6

冠狀動(dòng)脈慢血流（coronary slow flow phenome?non，CSF）是指冠狀動(dòng)脈造影（coronary arteriography，CAG）時(shí)在沒(méi)有明顯狹窄性病變的基礎(chǔ)上，發(fā)生造影劑于遠(yuǎn)端血管延遲通過(guò)的現(xiàn)象［1-2］。CSF可引起患者反復(fù)發(fā)作的胸部不適或悶痛，被視為一種新的心臟綜合征。研究發(fā)現(xiàn)CSF可能與冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮功能紊亂、彌漫性動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥反應(yīng)、微循環(huán)堵塞、代謝紊亂、血小板功能失調(diào)等有關(guān)［3-4］，但其確切的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。目前針對(duì)CSF尚無(wú)有效的治療方法，傳統(tǒng)抗心絞痛治療效果欠佳。本研究擬從CSF臨床特點(diǎn)出發(fā)，旨在探討比索洛爾聯(lián)合瑞舒伐他汀對(duì)CSF的治療效果。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2014年8月—2015年10月在我院就診并明確診斷為CSF的患者90例。所有入選患者均有心絞痛或心肌缺血的臨床證據(jù)，行CAG檢查排除冠狀動(dòng)脈狹窄，并且在治療前未使用降血壓藥、他汀類(lèi)等可能影響血管內(nèi)皮功能和炎癥的藥物。同時(shí)排除對(duì)比索洛爾或瑞舒伐他汀過(guò)敏者、冠狀動(dòng)脈狹窄、冠狀動(dòng)脈痙攣、左心功能不全、左心室肥厚、房顫、心肌或心包疾病、全身系統(tǒng)性疾病及肝腎功能不全者。所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2藥物及試劑拜阿司匹林腸溶片（100 mg/片）購(gòu)自拜耳醫(yī)藥保健有限公司，單硝酸異山梨酯緩釋片（60 mg/片）購(gòu)自阿斯利康制藥有限公司，瑞舒伐他汀（10 mg/片）購(gòu)自南京正大天晴制藥有限公司，比索洛爾（5 mg/片）購(gòu)自華素制藥股份有限公司，一氧化氮（NO）測(cè)定試劑購(gòu)自南京建成生物工程研究所，內(nèi)皮素-1（ET-1）檢測(cè)試劑盒購(gòu)自R&D Systems公司、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）檢測(cè)試劑盒購(gòu)自武漢博士德生物工程有限公司。

1.3方法

1.3.1CSF診斷由2位經(jīng)驗(yàn)豐富的心血管介入醫(yī)生按照Gibson等［5］提出的經(jīng)校正的TIMI血流幀數(shù)（corrected TIMI frame count，cTFC）記錄造影劑充填各支冠狀動(dòng)脈的幀數(shù)，TIMI幀數(shù)均以30幀/s校正，其中第1幀為造影劑到達(dá)并充滿某支冠狀動(dòng)脈近端，最后1幀為造影劑到達(dá)冠狀動(dòng)脈的遠(yuǎn)端分支，由于前降支較回旋支及右冠狀動(dòng)脈長(zhǎng)，將其所得幀數(shù)÷1.7得出前降支的幀數(shù)，所有的患者cTFC超過(guò)正常范圍（各支冠狀動(dòng)脈校正的幀數(shù)＜27幀）的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差診斷為CSF。

1.3.2分組及藥物干預(yù)所有對(duì)象按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、他汀組及聯(lián)合組，每組30例。3組均給予拜阿司匹林腸溶片100 mg/d，單硝酸異山梨酯緩釋片60 mg/d。他汀組在此基礎(chǔ)上給予瑞舒伐他汀10 mg/d。聯(lián)合組在他汀組的基礎(chǔ)上加用比索洛爾5 mg/d。3組均連續(xù)治療8周。

1.3.3內(nèi)皮功能及血清炎癥因子檢測(cè)各組分別于治療前及治療后8周空腹采集外周靜脈血10 mL，4℃、4 000 r/min離心15 min，分離上清并編號(hào)后采用比色法測(cè)定NO水平，酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定ET-1、hs-CRP及IL-6水平，操作嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3.4心絞痛療效判斷患者服藥期間每周記錄心絞痛發(fā)作次數(shù)，試驗(yàn)結(jié)束后評(píng)價(jià)各組心絞痛的改善情況并計(jì)算有效率。改善：發(fā)作次數(shù)較治療前減少＞80%；基本改善：發(fā)作次數(shù)較治療前減少50%～80%；無(wú)效：發(fā)作次數(shù)較治療前減少＜50%；有效=改善+基本改善。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組內(nèi)治療前后均數(shù)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，組間多重比較采用Bonferroni法，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，多組間率的兩兩比較采用校正檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′=α/k，k為比較次數(shù)。

2　結(jié)果

2.1臨床基本資料入組時(shí)3組患者年齡、性別、肝功能、腎功能等一般臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

Tab.1Comparison of clinical characteristics and laboratory parameters between three groups表1　3組患者臨床資料比較（n=30）

2.2內(nèi)皮功能變化治療前3組患者NO、ET-1水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F值分別為1.12、1.66，均P＞0.05）。治療8周后聯(lián)合組及他汀組較治療前NO水平升高（t分別為161.95、104.92，均P＜0.05），ET-1水平降低（t分別為24.16、43.33，均P＜0.05）。且治療后聯(lián)合組、他汀組及對(duì)照組NO水平依次升高，ET-1水平依次降低（F分別為154.31、14.53，均P＜0.05），見(jiàn)圖1、2。

Fig.1Comparison of serum NO levels before and after treatment between three groups圖1　3組患者治療前后血清NO變化情況

Fig.2Comparison of serum ET-1 levels before and after treatment between three groups圖2　3組患者治療前后血清ET-1變化情況

2.3血管炎癥因子變化治療前聯(lián)合組、他汀組和對(duì)照組hs-CRP、IL-6水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F分別為2.42、0.69，均P＞0.05）。治療8周后聯(lián)合組及他汀組hs-CRP、IL-6水平較治療前下降（t分別為59.43、49.52，均P＜0.05），且治療后聯(lián)合組hs-CRP、IL-6水平明顯低于他汀組和對(duì)照組（F分別為5 252.71、149.34，均P＜0.01），見(jiàn)圖3、4。

Fig.3Comparison of serum hs-CRP levels before and after treatment between three groups圖3　3組患者治療前后血清hs-CRP變化情況

Fig.4Comparison of serum IL-6 levels before and after treatment between three groups圖4　3組患者治療前后血清IL-6變化情況

2.4心絞痛改善情況治療8周后，聯(lián)合組的心絞痛有效率高于對(duì)照組（χ2=16.054，P＜0.001），但與他汀組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.207，P=0.547），見(jiàn)表2。

Tab.2Improvement of angina pectoris before and after treatment in three groups表2　3組患者治療前后心絞痛改善情況

3　討論

他汀類(lèi)藥物是羥甲基戊二酞輔酶A還原酶抑制劑，可降低血清中TC和LDL-C水平，改善內(nèi)皮功能紊亂及冠脈微循環(huán)反應(yīng)性。長(zhǎng)期服用他汀類(lèi)藥物可改善CSF患者TIMI血流分級(jí)和冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備功能，并且相比阿托伐他汀，瑞舒伐他汀降脂效果更好，安全性更高［6-8］。比索洛爾是一種高選擇性β1腎上腺受體拮抗劑，無(wú)內(nèi)在擬交感活性和膜穩(wěn)定活性，主要通過(guò)減慢心率、降低心肌耗氧量、降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的剪切應(yīng)力，改善血液湍流及降低血黏度，使微循環(huán)舒張，提高冠狀動(dòng)脈儲(chǔ)備能力，改善內(nèi)皮功能等［9-10］。已有研究表明，比索洛爾可使動(dòng)物心臟出現(xiàn)典型的急性變力效應(yīng)，使冠狀動(dòng)脈阻力減小，冠脈血流增加，保護(hù)心肌免受缺血性損害［11］。

血管內(nèi)皮可通過(guò)分泌NO和ET-1等因子來(lái)調(diào)控神經(jīng)體液系統(tǒng)、調(diào)節(jié)血管舒縮活性、促進(jìn)纖維蛋白溶解、抑制血栓形成及血管細(xì)胞增殖等。研究發(fā)現(xiàn)CSF患者血清中NO水平降低，ET-1增高，提示CSF可能與血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)［12-13］。NO可通過(guò)舒張血管、抑制血小板聚集和黏附從而減輕血管阻力。且目前在CSF、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病中均發(fā)現(xiàn)NO的生物利用度降低［14］。ET-1是內(nèi)皮細(xì)胞分泌的縮血管物質(zhì)，主要參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，體內(nèi)ET-1水平升高在一定程度上反映了血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷程度。研究發(fā)現(xiàn)CSF患者ET-1偏高，并與TIMI幀數(shù)呈負(fù)相關(guān)［15］。本研究發(fā)現(xiàn)，比索洛爾聯(lián)合瑞舒伐他汀可提高CSF患者NO水平，同時(shí)降低ET-1水平，且相比單獨(dú)使用瑞舒伐他汀效果更明顯。hs-CRP、IL-6均是體內(nèi)重要的炎性因子，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中扮演重要角色。Li等［16］發(fā)現(xiàn)血漿CRP、IL-6水平與CSF患者TIMI幀數(shù)呈正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組患者血清hs-CRP、IL-6水平均低于對(duì)照組和他汀組，提示比索洛爾聯(lián)合瑞舒伐他汀的抗炎效果更明顯。另外聯(lián)合組與他汀組患者心絞痛改善效果均優(yōu)于對(duì)照組，證明比索洛爾和瑞舒伐他汀對(duì)減慢心率、改善缺氧心肌的代謝紊亂有一定作用，與谷峰［17］、Sako［18］、吉蘇珍等［19］的研究結(jié)果一致。

目前多數(shù)強(qiáng)化降脂治療是通過(guò)增加他汀類(lèi)藥物劑量來(lái)改善CSF臨床癥狀，容易引發(fā)藥物不良反應(yīng)并造成治療費(fèi)用增加。本研究發(fā)現(xiàn)比索洛爾聯(lián)合瑞舒伐他汀能夠提高CSF的治療效果，為今后臨床治療CSF患者提供新的選擇，但由于本研究觀察時(shí)間有限，未使用血管內(nèi)超聲檢查術(shù)（IVUS）檢查患者血管內(nèi)皮厚度，需要在后續(xù)研究中做進(jìn)一步的探索。

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（2016-01-22收稿2016-04-13修回）

（本文編輯胡小寧）

Effects of bisoprolol combined with rosuvastatin on endothelial function and inflammation in patients with coronary slow flow

HUANG Min，XIA Zhonghua△，XIE Fusheng，ZHOU Tiantian
Department of Cardiovascular Medicine，the Second Affiliated Hospital of Medical College，Guilin Medical University，Guilin 541100，China△

E-mail：glyxyxzh@163.com

ObjectiveTo investigate the effects of bisoprolol combined with rosuvastatin on endothelial function and inflammation in patients with coronary slow flow（CSF）.MethodsNinety CSF patients treated from August 2014 to October 2015 were randomly divided into control group，statin group and combined group，thirty cases in each group.The control group was given conventional therapy（aspirin 100 mg/d and isosorbide mononitrate 60 mg/d），statin group was given rosuvastatin 10 mg/d on the basic of control group，while the combined group was given bisoprolol 5 mg/d on the basic therapy of statin group.The serum concentrations of nitric oxide（NO），endothelin-1（ET-1），high-sensitivity c-reactive protein（hs-CRP）and interleukin-6（IL-6）were detected before treatment and 8 weeks after treatment.The improvement of patients with angina pectoris was evaluated.ResultsAfter eight-week treatment，the NO levels were significantly increased in combined group and statin group，while the ET-1，hs-CRP and IL-6 levels were significantly decreased than those before the treatment（P＜0.05）.At the same time，comparing with the statin group and control group，the NO level was increased in combined group（P＜0.05），while the ET-1，hs-CRP，and IL-6 levels decreased significantly（P＜0.05）.There were significant differences in the effective rates between the combined group（90.0%）and the statin group（83.3%），which were higher than those in control group（56.7%）.ConclusionBisoprolol combined with rosuvastatin can improve the endothelial function and anti-inflammatory in the treatment of CSF.

coronary slow flow；bisoprolol；rosuvastatin；endothelium，vascular；inflammation；nitric oxide；endothelin-1；hypersensitive C-reactive protein；interleukin-6

R541.4

A

10.11958/20150413

桂林市科學(xué)研究與技術(shù)開(kāi)發(fā)計(jì)劃（20140120-1-13）

桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科（郵編541100）

黃敏（1989），男，碩士在讀，主要從事急性冠脈綜合征的診斷與治療研究

E-mail:glyxyxzh@163.com