反應(yīng)型熒光探針在檢測金屬離子中的研究進(jìn)展

張聰，高云玲

（浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，浙江 杭州 310032）

反應(yīng)型熒光探針在檢測金屬離子中的研究進(jìn)展

張聰，高云玲

（浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院，浙江 杭州 310032）

金屬離子廣泛存在于自然界中，與環(huán)境科學(xué)、生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域有著密切的聯(lián)系。一些金屬離子如Hg2+、Fe3+、Cu2+、Zn2+、Al3+等，在生物體的生理和病理中扮演著重要角色，攝入過量或不足都會導(dǎo)致生理功能的紊亂，引發(fā)各種疾病。近幾年來，反應(yīng)型熒光探針因其高選擇性和高靈敏性的特點(diǎn)得到了快速的發(fā)展。本文主要綜述了近五年來反應(yīng)型熒光探針在檢測金屬離子中的研究進(jìn)展，主要介紹了各類探針分子的設(shè)計合成、傳感機(jī)理、檢測結(jié)果以及其在生物檢測中的應(yīng)用。指出反應(yīng)型熒光探針的研究發(fā)展還處在初級階段，該領(lǐng)域?qū)`敏度更高、反應(yīng)時間更少、應(yīng)用范圍更廣的方向發(fā)展，此外，反應(yīng)型熒光探針在生物檢測以及實(shí)際應(yīng)用方面也有望得到進(jìn)一步的應(yīng)用發(fā)展。

化學(xué)反應(yīng)；探針；選擇性；金屬離子

金屬離子廣泛存在于自然界中，在生物體的生長發(fā)育過程中扮演著重要角色，攝入過多或不足都會導(dǎo)致生理功能的紊亂，從而引發(fā)嚴(yán)重的疾病甚至危及生命。因此，能夠簡便快速的檢測金屬離子尤為重要。

近年來，熒光探針的研究和應(yīng)用已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展。熒光探針是利用探針與目標(biāo)物質(zhì)結(jié)合前后熒光性質(zhì)的變化實(shí)現(xiàn)對目標(biāo)物質(zhì)的識別檢測，具有選擇性好、靈敏度高、實(shí)時原位檢測、操作方法簡便等優(yōu)勢［1，2］。熒光探針可以分為兩類，即傳統(tǒng)型熒光探針和化學(xué)反應(yīng)型熒光探針［3］。傳統(tǒng)型熒光探針對目標(biāo)物質(zhì)的識別是基于非共價作用，包括氫鍵作用力π-π、靜電作用力、配位作用等，這種傳感過程通常是可逆的［4］。反應(yīng)型熒光探針則通過探針分子與待測物質(zhì)之間的化學(xué)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)對目標(biāo)物質(zhì)的檢測。高選擇性和高靈敏度以及較大的檢測范圍使得反應(yīng)型熒光探針受到廣泛的關(guān)注。見圖1。

1 反應(yīng)型金屬離子熒光探針的設(shè)計及傳感機(jī)理

反應(yīng)型金屬離子熒光探針是探針分子與待識別的金屬離子目標(biāo)物在一定條件下發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，根據(jù)反應(yīng)產(chǎn)物與探針分子之間熒光信號的差異，實(shí)現(xiàn)對目標(biāo)物質(zhì)的選擇性識別。金屬誘導(dǎo)催化反應(yīng)、親核加成、取代反應(yīng)以及涉及它們的串聯(lián)反應(yīng)［5-6］等被廣泛應(yīng)用于設(shè)計反應(yīng)型金屬離子熒光探針。

與傳統(tǒng)的熒光化學(xué)探針相比，由于化學(xué)轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)變化，反應(yīng)型的熒光探針光譜變化較大，通常具有更高的靈敏度和更好的選擇性，為化學(xué)和生物體系中物質(zhì)的檢測提供了獨(dú)特和多功能的檢測手段，也擴(kuò)展了可以檢測物質(zhì)的范圍。

2 反應(yīng)型金屬離子熒光探針

2.1 Hg2+反應(yīng)型熒光探針

汞是一種嚴(yán)重危害人體健康的高毒性重金屬，在自然界中多以二價化合物和陽離子形態(tài)廣泛存在［7］。由于汞離子難以進(jìn)行生物降解，因此容易通過生物鏈在生物體內(nèi)不斷累積［8］，汞離子的過量攝入，會嚴(yán)重影響人類的神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)［9］。因此，設(shè)計和開發(fā)對汞離子具有識別作用的熒光探針具有十分重要的意義。

SUMIYA等［10］設(shè)計合成了基于 7-硝基-1，2，3-苯并氧雜二唑（NBD）的汞離子探針1（圖2）。在乙腈水（體積比9/1，HEPES 10mmol/L，pH=7.0）中，由于化合物1中苯胺N上的孤對電子與硫羰基上的π軌道相關(guān)，電子轉(zhuǎn)移到硫羰基基團(tuán)，阻止了化合物1的光誘導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移（PET）進(jìn)程，隨著Hg2+的加入，誘導(dǎo)化合物1脫硫成環(huán)，生成咪唑啉類化合物 1-1，促進(jìn)了分子內(nèi)苯胺和激發(fā)態(tài) NBD間的PET進(jìn)程，使熒光淬滅。化合物 1對汞離子 1∶1計量識別，檢測限為0.6μmol/L，能夠在1min內(nèi)實(shí)現(xiàn)對汞離子的快速響應(yīng)。包含 Ag+、Cu2+嗜硫離子在內(nèi)的其它金屬離子對該探針無明顯作用。

JIANG等［11］設(shè)計合成了一種可逆轉(zhuǎn)換識別汞離子的熒光探針2（圖3）。無熒光的化合物2與汞離子1∶1反應(yīng)生成了熒光化合物2-Hg，485nm處的熒光強(qiáng)度增大約50倍；當(dāng)加入過量硼氫化鈉后，2-Hg重新生成化合物2，熒光立即淬滅。該探針重復(fù)使用5次后熒光效率仍然良好。探針2對汞離子的選擇性好，檢測限為6.2nmol/L（汞含量1.2μg/L），滿足美國環(huán)境保護(hù)總署（U.S.EPA）對飲用水中汞離子含量的限制（2 μg/L）。

圖1 傳統(tǒng)型熒光探針與反應(yīng)型熒光探針示意圖

圖2 探針1對Hg2+的傳感機(jī)理［10］

圖3 探針2對Hg2+的傳感過程［11］

LEE等［12］設(shè)計合成了一種基于香豆素炔的反應(yīng)型汞離子探針3（圖4），在第一個汞離子作用下，炔基被活化，快速生成乙烯基汞化合物，隨后在第二個汞離子和水的作用下，緩慢消去汞，生成穩(wěn)定的含醛基的香豆素氮唑化合物3-1，25℃下識別過程在40min內(nèi)完成。探針3與汞離子的絡(luò)合比例為1∶2，檢測限為2.7μmol/L。

圖4 探針3與Hg2+的反應(yīng)機(jī)理［12］

在已報道的汞離子計量探針中，很多使用對pH敏感的熒光素或者7-氨基香豆素作為熒光基團(tuán)，由于對pH的依賴，限制了探針的應(yīng)用范圍，并會對分析測試帶來誤差［13］。HAN等［13］設(shè)計合成了探針4（圖5），在pH范圍4.0～11.0之間穩(wěn)定，在pH=4.0～8.0之間利用脫保護(hù)環(huán)化機(jī)理，表現(xiàn)出良好的汞離子識別能力。加入 5當(dāng)量汞離子后（測試體系：10mmol/L，PBS，含1% CH3CN，pH=7.4），熒光強(qiáng)度增大約100倍，其反應(yīng)機(jī)理為：汞離子促進(jìn)化合物4乙烯基醇醚水解生成含有羥基的中間體，繼而快速環(huán)化生成化合物4-1，整個過程在10min內(nèi)完成，檢測限為 4.31×10-8mol/L（汞含量 8.8μg/L），具有制備簡便、水溶性好、選擇性高等特點(diǎn)。

圖5 探針4與Hg2+的反應(yīng)機(jī)理［13］

2.2 Cu2+反應(yīng)型熒光探針

銅離子是生命體系中必須的一種微量元素，在人體中的含量僅次于鐵離子和鋅離子［14］，在生物體內(nèi)的酶反應(yīng)、酶轉(zhuǎn)錄以及一些氧化還原過程中扮演著重要角色。然而，銅離子的過量攝入會造成氧化應(yīng)激障礙和神經(jīng)退行性疾病，例如Menkes病、威爾森綜合癥（Wilson）和阿爾茨海默氏癥（Alzheimer）等疾病［15-17］。銅離子在環(huán)境中廣泛存在，長期積累會對環(huán)境造成污染。因此，設(shè)計合成簡便、快速的銅離子熒光探針在生命和環(huán)境科學(xué)領(lǐng)域都具有現(xiàn)實(shí)意義。

LI等［18］設(shè)計合成了基于羅丹明的熒光增強(qiáng)型銅離子探針5（圖6），在測試體系CH3CN/HEPES（20mmol/L，體積比1/1，pH=7.20）中與Cu2+1∶1配比，結(jié)合常數(shù)為 5.01×104L/mol，檢測限為1.2×10-8mol/L。區(qū)別于其他基于羅丹明B探針識別金屬離子的螯合機(jī)理，探針5具有不可逆性。在生成的5+Cu2+（5-2）中加入EDTA，體系的熒光強(qiáng)度保持不變。其反應(yīng)機(jī)理為Cu2+加入后導(dǎo)致探針5開環(huán)，形成中間體5-1，隨后水解生成羅丹明B（5-2）。溶液顏色由無色變?yōu)榉凵l(fā)射橙色熒光。

圖6 探針5與Cu2+的反應(yīng)機(jī)理［18］

WANG等［19］設(shè)計合成了一種以喹啉為熒光基團(tuán)、2-吡啶甲酸為識別基團(tuán)的探針 6（圖 7），在HEPES（20mmol/L，pH=7.0）溶液中無熒光，熒光量子產(chǎn)率僅為0.001。加入Cu2+后，探針6在502nm處的熒光強(qiáng)度增強(qiáng)約110倍，這主要是因?yàn)镃u2+與識別基團(tuán)配位后，酯基被活化，促進(jìn)了探針的水解，生成熒光物質(zhì)2-甲基-7-羥基喹啉。室溫下，該反應(yīng)可在5min內(nèi)完成。紫外滴定表明探針6與Cu2+1∶1計量反應(yīng)，檢測限為0.15μmol/L。該探針具有高靈敏度和高選擇性，已成功應(yīng)用于HeLa細(xì)胞中的Cu2+檢測。

圖7 探針6與Cu2+的反應(yīng)機(jī)理［19］

2.3 Fe3+反應(yīng)型熒光探針

鐵離子是生物體內(nèi)含量最大的一種微量元素，在細(xì)胞代謝、酶催化等過程中起著重要作用［20］，而細(xì)胞內(nèi)鐵離子含量過多或是缺乏都會引發(fā)嚴(yán)重的疾病乃至危及生命［21］。近年來，在水體環(huán)境中，鐵已經(jīng)成為除氮磷硅以外浮游植物初級生產(chǎn)力的又一個重要的限制因素［22］。因此，設(shè)計合成簡便、快速、準(zhǔn)確檢測鐵離子的熒光探針變得尤為重要。

2013年，LUXAMI等［23］報道了探針7（圖8），實(shí)現(xiàn)了對兩種金屬離子Fe3+和Zn2+的同時選擇性檢測。加入Fe3+后，由于鐵離子的強(qiáng)路易斯酸性質(zhì)，促進(jìn)了化合物7分子中的希夫堿水解和螺環(huán)內(nèi)酰胺開環(huán)，導(dǎo)致熒光和吸收光譜的發(fā)生變化，溶液由無色變?yōu)榉奂t色，在585nm處出現(xiàn)新發(fā)射峰，熒光強(qiáng)度增大了100倍，探針7對Fe3+通過1∶1計量反應(yīng)識別。加入Zn2+后，Zn2+與化合物7上的N和兩個O絡(luò)合形成1∶1的結(jié)構(gòu)（化合物7-2），而化合物7-2又可以作為一個 Fe3+比例探針。這對選擇性檢測多種金屬離子來說是一種很有前景的方法。

圖8 探針7的檢測機(jī)理［23］

2013年，LONG等［24］第一次基于縮醛脫保護(hù)反應(yīng)設(shè)計開發(fā)了Fe3+熒光探針8（圖9）。化合物8中的菲并咪唑基團(tuán)與縮醛基團(tuán)非共軛，分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移過程（ICT）關(guān)閉；加入 Fe3+后，引起化合物 8縮醛脫保護(hù)生成化合物 8-1，菲并咪唑基團(tuán)與醛基共軛，ICT過程實(shí)現(xiàn)，化合物8熒光發(fā)射峰由390nm紅移至522nm，吸收峰由362nm紅移至373nm，發(fā)射比率I522/I390增加了2362 倍，檢測限為0.12μmol/L，遠(yuǎn)低于正常人血清中Fe3+的濃度（5～39μmol/L）。化合物8是第一個適合檢測血清中Fe3+濃度的熒光比率探針，并已成功應(yīng)用于活細(xì)胞熒光成像。

2.4 Pd2+反應(yīng)型熒光探針

鈀是鉑系元素之一，由于其特殊的理化性質(zhì)，廣泛應(yīng)用于催化劑、燃料電池、珠寶首飾等方面［25］。鈀催化劑是藥物分子合成中常用的一種催化劑，盡管經(jīng)歷純化步驟，但在藥物的最終產(chǎn)品中有時依然有較高濃度的鈀殘留［25-26］。過量的鈀會導(dǎo)致皮膚、眼睛嚴(yán)重過敏［27］，人體每天最大鈀攝入量應(yīng)小于1.5～15μg，而藥物中鈀含量限度為5～10mg/kg［25-26，28］，因此，建立開發(fā)有效的檢測痕量鈀的分析方法具有重要意義。

2015年，HUANG等［29］基于羅丹明螺環(huán)內(nèi)酰胺開環(huán)反應(yīng)，設(shè)計合成了關(guān)-開型鈀離子探針 9（圖10）。紫外光譜測試表明，加入 Pd2+后，560nm處出現(xiàn)新吸收峰，溶液由無色變?yōu)榉奂t色，在 0～17μmol/L滴定范圍內(nèi)，檢測限為0.200μmol/L。熒光光譜測試表明，探針9熒光很弱，加入Pd2+后，580nm處熒光強(qiáng)度增大，量子產(chǎn)率達(dá)到0.53，在0～15μmol/L內(nèi)，檢測限為0.015μmol/L。工作曲線表明，探針9與Pd2+1∶1結(jié)合，EDTA加入實(shí)驗(yàn)表明，探針9對Pd2+的識別過程是可逆的。該探針已成功應(yīng)用于鈀催化劑、自然水樣中Pd2+檢測以及Pd2+活細(xì)胞成像中。

XIANG等［30］設(shè)計合成了比率比色型熒光探針10（圖11）。基于鈀催化裂解反應(yīng)，探針10對鈀的響應(yīng)速度高、選擇性好和靈敏度高的特點(diǎn)，檢測限達(dá)到24.2nmol/L。加入鈀后，探針10的最大吸收峰由420nm紅移至472nm，最大發(fā)射峰由570nm紅移至643nm，溶液顏色由黃色變?yōu)榉凵瑹晒鈴?qiáng)度比值I643/I570增大85倍。此外，探針10對Pd（0）以及Pd2+表現(xiàn)出了同樣的靈敏度，加入Pd2+25min后，熒光強(qiáng)度比值I643/I570保持不變。因此探針10對于鈀類的檢測具有通用性，在生物體中鈀的定量檢測方面具有潛在的應(yīng)用價值。

圖9 探針8對Fe3+的傳感過程［24］

圖10 探針9對Pd2+的傳感過程［29］

圖11 探針10的傳感過程［30］

2.5 Zn2+反應(yīng)型熒光探針

鋅離子是生物系統(tǒng)中不可缺少的微量元素，在基因表達(dá)、神經(jīng)傳遞、細(xì)胞分化凋亡、生長素調(diào)控、免疫功能等生命過程中扮演著重要角色［31-33］。鋅的代謝紊亂會造成免疫低下、老年癡呆、皮炎等疾病［32-33］。另外，環(huán)境中鋅離子的含量過高會抑制植物的光合作用，降低酶活性［32］。因此，鋅離子的方便、快速檢測對生物系統(tǒng)和環(huán)境是非常重要的［34］。

2010和2012年，ZHU等［35-36］分別報道了兩種基于螺吡喃衍生物的鋅離子探針11和12（圖12）。探針11和12在絡(luò)合鋅離子后螺吡喃開環(huán)，使其光譜發(fā)生變化，實(shí)現(xiàn)對 Zn2+的檢測。探針 11在加入Zn2+后，230nm和 350nm的吸收峰減弱，同時在240nm、380nm和540nm處出現(xiàn)新的吸收峰，溶液顏色由無色變?yōu)榧t色；加入Zn2+后的熒光光譜，由于分子內(nèi)電荷轉(zhuǎn)移和螯合熒光增強(qiáng)（CHEF）作用，熒光強(qiáng)度增加16倍。探針12在加入Zn2+后，560nm處的熒光發(fā)射降低，在665nm處出現(xiàn)新的發(fā)射峰，發(fā)射比I665/I560增加了36倍，12與Zn2+以1∶1結(jié)合，絡(luò)合常數(shù)為（1.34±0.7）×10-7mol/L。

2.6 Al3+反應(yīng)型熒光探針

鋁元素是地殼中含量最豐富的金屬元素，廣泛應(yīng)用于包裝材料、水處理、食品添加劑、臨床藥物等方面［37-38］。世界衛(wèi)生組織（WHO）已將鋁列為食品污染物之一，提出人體平均每周攝入量不超過 2mg/kg體重。帕金森病、老年癡呆癥、透析性腦病等疾病都與鋁在體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)失調(diào)有關(guān)［39-40］。因此，鋁離子的檢測對減少鋁對人體健康的影響是至關(guān)重要的。

圖12 探針11和12與Zn2+傳感過程［35-36］

圖13 探針13的傳感過程［41］

2014年FAN等［41］設(shè)計合成了一種基于羅丹明開環(huán)反應(yīng)的Al3+探針13（圖13）。在CH3CN∶H2O（體積比9∶1）體系中，500nm激發(fā)時，探針13基本無熒光發(fā)射峰，加入Al3+后，550nm處出現(xiàn)發(fā)射峰，熒光量子產(chǎn)率由0.07升高為0.63，而其他金屬離子的加入對探針13沒有產(chǎn)生明顯影響。工作曲線表明 13與 Al3+以 1∶1結(jié)合，結(jié)合常數(shù)為9.02×104L/mol，檢測限為1.77×10-7mol/L。此外，探針13在EtOH∶H2O（體積比9∶1）體系中能選擇性識別Zn2+，絡(luò)合形成化合物13-2，化合物13-2能比例識別Al3+，兩個熒光團(tuán)之間發(fā)生光共振能量轉(zhuǎn)移進(jìn)程（FRET），絡(luò)合常數(shù)為1.78 × 105L/mol，檢測限達(dá)到1.83×10-7mol/L。

3 結(jié)論與展望

反應(yīng)型熒光探針在近幾年來取得了很大的發(fā)展，尤其是在氰化物和汞離子的檢測方面，但是在其它離子和有毒中性客體的檢測方面依然具有挑戰(zhàn)性。與傳統(tǒng)的超分子探針相比，該方向的研究仍處于初級階段，還存在諸多需要解決的問題，例如，由于沒有合適的反應(yīng)，使得反應(yīng)型探針的應(yīng)用范圍受限，還需要設(shè)計開發(fā)具有選擇性的新反應(yīng)；化學(xué)反應(yīng)需要一定的時間，不利于實(shí)現(xiàn)對目標(biāo)物質(zhì)的快速檢測。因此，設(shè)計開發(fā)新的傳感條件，借助新技術(shù)引入更好的信號傳遞基團(tuán)和表達(dá)基團(tuán)，提高反應(yīng)型探針的靈敏度和選擇性，減少化學(xué)反應(yīng)的時間，擴(kuò)大應(yīng)用范圍，實(shí)現(xiàn)其更廣闊的實(shí)際應(yīng)用價值是該領(lǐng)域發(fā)展的趨勢。

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Reaction-based fluorescence probe for the detection of metal ions

ZHANG Cong，GAO Yunling
（College of Chemical Engineering，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310032，Zhejiang，China）

Metal ions are widely distributed in nature and they have key roles in the environment，bioscience and medical science. Some metal ions，such as Hg2+，F(xiàn)e3+，Cu2+，Zn2+and Al3+，play important roles in the physiology and pathology of organisms. An excess or deficiency of these metal ions would lead to physiological dysfunction and cause a variety of diseases. Recently，reaction-based fluorescence probes have attracted considerable attention due to their high sensitivity and good selectivity. This review mainly focuses on reaction-based fluorescence probes for the detection of metal ions in the past five years. The design and synthesis of probes，their sensing mechanisms and their applications were summarized. Currently，the reaction-based fluorescence probes are still in their initial stages and hence many problems need to be solved. With the resolution of these problems，reaction-based fluorescence probes would show higher sensitivities with less reaction-time and possess wider applications. In the future，reaction-based fluorescence probes should show efficient development in biological detection and expand practical applications.

chemical reaction；probe；selectivity；metal ions

TP 212.2

A

1000-6613（2016）10-3288-07

10.16085/j.issn.1000-6613.2016.10.038

2016-03-01；修改稿日期：2016-04-18。

浙江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（LY15B070004，LY12B07010）。

張聰（1990—），女，碩士研究生。聯(lián)系人：高云玲，博士，副教授，主要研究方向?yàn)槌肿踊瘜W(xué)及光化學(xué)分子傳感器的合成及檢測、生物識別。E-mail gaoyl@zjut.edu.cn。